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课程概述1

一、本课程的性质、学习内容及方法1

二、药物合成反应主要特点1

三、药物合成试剂的分类3

四、原料药生产过程GMP知识与要求3

五、药物合成的发展趋势与新技术5

课后总结与练习6

第一章 物料的准备与预处理技术7

第一节 原辅材料的要求与选择7

一、药物合成所用原料及特点7

二、原辅材料的质量要求8

三、试剂的等级与预处理9

四、危险原辅材料的性质与安全防护技术10

第二节 溶剂的选择与使用12

一、常用溶剂的性质与分类12

二、溶剂的作用与选择方法13

三、重结晶溶剂的选择15

四、水和水的选用16

五、药物中残留溶剂的限制17

第三节 催化剂的使用19

一、催化剂的评价19

二、催化剂活性的影响因素20

三、固体催化剂的选择与要求20

四、酸、碱催化剂的应用21

五、相转移催化反应及催化剂22

六、酶催化剂25

第四节 能力训练项目——维生素C的精制26

一、实训目的26

二、实训原理26

三、主要试剂27

四、实训步骤27

五、注意事项27

六、探索与思考27

课后总结与练习28

第二章 反应条件的确定及控制29

第一节 配料比及加料次序29

一、配料比的确定29

二、加料次序的确定31

第二节 合成过程需控制的参数32

一、温度的影响、选择与控制方法32

二、压力的影响、选择与控制方法35

三、酸碱度的影响与控制方法36

第三节 反应时间与反应终点的控制38

一、反应时间的确定与终点控制38

二、常用仪器分析方法39

第四节 能力训练项目——阿司匹林的合成与精制41

一、实训目的41

二、实训原理41

三、实训主要试剂用量及规格41

四、实训操作过程41

五、注意事项42

六、探索与思考42

课后总结与练习42

第三章 反应设备及操作43

第一节 反应器基础43

一、反应器的分类43

二、反应器的基本形式44

三、设备选型46

第二节 搅拌釜式反应器48

一、搅拌釜式反应器的结构、特点、材质及应用48

二、搅拌釜式反应器的传热装置50

三、搅拌釜式反应器的操作规程及使用维护51

第三节 搅拌器53

一、搅拌的目的与分类53

二、常用的搅拌器类型53

三、提高搅拌效果的措施56

四、搅拌装置选型57

五、搅拌器的安装与操作59

第四节 其他类型反应器60

一、管式反应器60

二、气固相催化反应器61

三、鼓泡塔反应器61

第五节 能力训练项目——10L玻璃反应釜操作实训62

一、实训目的62

二、工作原理62

三、产品特性及附件62

四、操作过程63

五、反应釜保养63

六、故障排除方法64

课后总结与练习64

第四章 氧化技术65

第一节 催化氧化65

一、液相催化氧化66

二、气相催化氧化67

三、应用实例67

第二节 化学氧化71

一、锰化合物氧化剂71

二、铬化合物氧化剂72

三、过氧化物氧化剂74

四、含卤氧化剂76

五、其他氧化剂77

六、应用实例78

第三节 生物氧化80

一、生物氧化概述80

二、生物氧化的特点80

三、生物氧化过程与影响因素81

四、生物氧化在药物合成中的应用82

第四节 能力训练项目83

项目1对硝基苯乙酮的制备（氯霉素中间体A1）83

项目2苯妥英钠的制备与定性鉴别84

课后总结与练习86

第五章 卤化技术87

第一节 卤化反应87

一、加成卤化87

二、取代卤化90

三、置换卤化94

第二节 生产应用与典型产品操作规程99

一、应用实例99

二、典型产品操作过程——对甲氧基苄氯生产操作规程102

第三节 能力训练项目107

项目1对硝基-α-溴代苯乙酮的制备（氯霉素中间体A2）107

项目2氯代环己烷的制备108

课后总结与练习109

第六章 烷基化技术111

第一节 烷基化反应111

一、卤代烃为烷基化剂111

二、酯类为烷基化剂118

三、环氧乙烷类为烷基化剂119

四、醛、酮为烷基化剂120

五、甲醛、氯化氢为烷基化试剂——芳烃的C-氯甲基化121

六、应用实例122

第二节 相转移催化技术在烷基化反应中的应用124

一、影响因素及原料、条件的选择124

二、应用125

第三节 生产实例及典型产品操作规程127

一、生产实例——氯霉素中间体（对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，A3）的生产127

二、典型产品操作规程——β-萘甲醚生产操作规程128

第四节 能力训练项目131

项目1对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备（氯霉素中间体A3）131

项目2烯丙基丙二酸的制备133

项目3相转移催化法制备dl-扁桃酸134

课后总结与练习136

第七章 酰化技术138

第一节 酯化反应138

一、羧酸法139

二、酯交换法141

三、酸酐法142

四、酰氯法142

五、应用实例143

第二节N-酰化及C-酰化144

一、N-酰化技术144

二、芳烃的C-酰化149

三、活性亚甲基化合物α位C-酰化151

四、应用实例152

第三节 典型产品生产操作规程——乙酸丁酯生产操作规程153

一、车间防火防爆等级 甲级153

二、岗位任务职责及安全生产职责153

三、物料性质154

四、工艺原理155

五、工艺流程155

六、原、辅材料及消耗指标156

七、工艺参数及生产操作157

第四节 能力训练项目159

项目1离子交换树脂作为催化剂的酯化反应——苄醇酯化反应159

项目2扑炎痛的制备161

项目3对氯苯甲酰苯甲酸的制备163

课后总结与练习164

第八章 缩合技术167

第一节醛、酮及其与羧酸衍生物的缩合167

一、羟醛缩合167

二、胺甲基化反应170

三、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）171

四、柏琴反应（Perkin反应）172

五、雷福尔马茨基反应（Reformatsky反应）173

六、α,β-环氧烷基化反应（Darzens反应）175

第二节 酯缩合及其他缩合反应176

一、酯缩合176

二、其他缩合反应177

第三节 生产实例及典型产品操作规程179

一、生产实例（羟醛缩合）179

二、典型产品操作过程——4,6-二羟基嘧啶生产操作规程180

第四节 能力训练项目183

项目1亚苄基丙酮的合成183

项目2盐酸苯海索的制备184

课后总结与练习186

第九章 还原技术187

第一节 化学还原187

一、金属复氢化物还原剂187

二、活泼金属还原剂189

三、硫化物还原剂192

四、醇铝为还原剂193

第二节 催化加氢196

一、催化加氢类型及特点196

二、常用催化剂197

三、催化氢化操作要点及注意事项198

四、生产实例——金刚烷胺中间体的合成200

第三节 催化氢化设备及操作规程200

一、催化氢化设备200

二、高压釜的安装201

三、高压釜催化氢化操作规程202

四、高压催化氢化注意事项203

五、高压催化氢化反应的安全防护措施203

第四节 能力训练项目204

项目1扑热息痛的制备与定性鉴别204

项目2苯佐卡因的制备206

项目3盐酸普鲁卡因的制备与定性鉴别207

课后总结与练习210

第十章 手性药物制备技术212

第一节 概述212

一、手性的意义212

二、基本概念212

第二节 手性药物的拆分214

一、外消旋体的有关性质214

二、手性药物的结晶拆分方法214

第三节 生产应用——合成氯霉素原料药217

一、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分217

二、氯霉素原料药的制备219

第四节 能力训练项目——合成氯霉素原料药220

一、实训目的220

二、合成各步中间体及终产品221

课后总结与练习225

第十一章 药物后处理、“三废”治理及资源综合利用226

第一节 药物的后处理技术226

一、溶剂萃取226

二、吸附227

三、过滤229

四、浓缩过程229

五、蒸馏230

六、结晶231

七、色谱分离233

第二节 资源的综合利用及“三废”处理技术234

一、资源的回收与循环利用234

二、废水处理237

三、废气处理238

四、废渣处理239

五、“三废”处理生产实例240

课后总结与练习241

附录一 药物合成反应中常用的缩略语243

附录二 常用溶剂性质表（极性顺序小→大）246

参考文献247