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绪论1

一、化学制药工艺学的研究对象1

二、研究化学制药工艺学的重要性1

三、化学制药工艺学的研究内容2

四、本课程教学内容安排与学习方法和要求3

第一章 化学药物合成路线的设计方法5

第一节 设计药物合成路线的目的5

第二节 设计药物合成路线的方法6

一、类型反应法6

二、分子对称法7

三、逐步综合法8

四、追溯求源法（逆合成分析法）13

参考文献16

第二章 碳-氮键的合成17

第一节 氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应17

一、卤代烃和氨或胺的反应17

二、醇和氨或胺的反应19

三、环氧化合物和胺的反应19

四、乙烯亚胺和胺的反应20

第二节 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应21

一、酸酐和胺的反应21

二、羧酸酯和氨或胺的反应21

三、酰卤和氨或胺的反应22

四、羧酸和氨或胺的反应22

五、氨或胺对卤代苯的芳香族亲核取代反应23

六、酚类化合物和氨或胺的反应24

七、活性氢化合物的胺化25

八、由C-C键向C-N键转换的重排反应25

第三节 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应26

一、烯胺的合成26

二、还原胺化及其相关反应26

三、Eschweiler-Clarke反应和叔胺的合成27

四、醛酮的还原胺化（Leuckart反应）28

五、其他代表性的脱水缩合反应28

第四节 氮原子对不饱和碳原子的亲核加成反应29

一、胺（氨）对双键的加成（Michael反应）29

二、腈对双键的加成（Ritter反应）29

第五节 亲核性碳原子和亲电性氮原子之间的反应29

一、脂肪族活性亚甲基亲电取代反应29

二、芳环的亲电取代反应30

参考文献31

第三章 碳-氧键和碳-硫键的合成32

第一节 碳-氧键的合成32

一、醇键的形成32

二、醚键的形成35

三、酯键的形成37

四、碳-氧双键（羰基）的形成39

第二节 碳-硫键的合成40

一、硫酚或硫醇与卤代烃或酯反应40

二、卤代烃与硫化钠或多硫化钠反应40

三、直接与硫黄反应40

参考文献41

第四章 芳香族化合物的取代反应42

第一节 芳香族化合物的亲电取代反应42

一、硝化反应42

二、磺化反应44

三、卤化反应46

四、Friedel-Crafts反应47

第二节 芳香族化合物的亲核取代反应48

一、芳香族化合物的SN 1反应48

二、芳香族化合物的SN2反应49

三、苯炔反应50

参考文献50

第五章 碳-碳键的合成51

第一节 碳-碳双键的形成反应51

一、加成消除反应51

二、取代消除反应54

第二节 碳-碳单键的形成反应54

一、饱和碳原子的亲核取代反应54

二、亲核加成反应56

三、羰基化合物的亲核取代反应57

四、Diels-Alder反应59

参考文献59

第六章 杂环化合物的合成61

第一节 含1个杂原子的五元杂环化合物61

一、呋喃衍生物62

二、吡咯衍生物65

三、噻吩衍生物66

四、吲哚、异吲哚及咔唑衍生物67

第二节 含2个以上杂原子的五元杂环化合物70

一、咪唑及吡唑衍生物70

二、？唑和异？唑衍生物72

三、噻唑衍生物73

四、其他五元杂环衍生物75

第三节 含1个杂原子的六元杂环化合物76

一、吡啶衍生物76

二、喹啉及异喹啉衍生物77

三、苯并吡喃酮、香豆素及黄酮类衍生物80

第四节 含2个以上杂原子的六元杂环化合物81

一、嘧啶类衍生物81

二、吡嗪类衍生物83

三、哒嗪类衍生物84

四、吩噻嗪类衍生物85

第五节 含3个以上杂原子的复合杂环化合物85

一、嘌呤衍生物85

二、蝶啶衍生物86

参考文献88

第七章 药物合成工艺中的绿色化学89

第一节 绿色化学概述89

第二节 绿色化学的原则和常用手段90

一、绿色化学的原则90

二、绿色化学的常用手段92

第三节 水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用96

一、水溶剂有机合成的特点96

二、水溶剂有机合成类型97

第四节 无溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用100

一、无溶剂有机合成的特点100

二、无溶剂有机合成的反应方法及实例101

第五节 药物制造中的微波反应103

一、微波反应的原理和实验技术103

二、微波催化在药物合成中的应用105

第六节 药物合成中的绿色化学实例108

一、阿瑞匹坦的原子经济性合成新工艺108

二、舍曲林的环境友好的新合成路线109

参考文献110

第八章 药物合成中的相转移催化反应111

第一节 概述111

一、相转移催化反应的定义和由来111

二、相转移催化反应技术在制药工业中的应用简介112

第二节 相转移催化反应的原理113

第三节 相转移催化剂的种类114

一、季铵盐类相转移催化剂114

二、聚醚类相转移催化剂115

三、相转移催化树脂115

四、手性相转移催化剂116

第四节 相转移催化剂的制备117

一、季铵盐类相转移催化剂的制备117

二、冠醚类相转移催化剂的制备118

第五节 影响相转移催化反应的因素119

一、反应溶剂的影响和选择119

二、相转移催化剂的选择和用量120

三、相转移催化反应中水的作用121

四、影响相转移催化反应的其他因素121

五、相转移催化剂的分离和再生122

第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用实例122

一、碳原子上的烷基化反应122

二、碳负离子与羰基及其他亲电试剂的反应125

三、醚类化合物的合成127

四、酯类的合成128

五、氮原子上的烷基化反应130

六、二氯碳烯的生成和应用131

七、氧化和还原反应134

八、相转移催化的不对称合成135

参考文献136

第九章 手性药物的拆分技术137

第一节 概述137

一、手性及手性化合物137

二、手性化合物或光学活性化合物的命名138

三、与化学手性有关的其他基本概念140

四、手性药物及研究手性药物的意义141

五、获得手性药物的主要技术与方法142

第二节 手性药物与受体及与生物活性之间的关系143

一、手性药物与受体144

二、手性药物与生物活性的关系144

第三节 手性药物的拆分方法147

一、外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固溶体148

二、直接结晶拆分外消旋混合物149

三、化学拆分法154

四、复合拆分和包合拆分法160

五、包结拆分和手性药物的制备161

六、萃取拆分法163

七、酶拆分法164

八、色谱拆分法169

第四节 动力学拆分技术171

一、动力学拆分171

二、动态动力学拆分176

参考文献181

第十章 化学合成药物的工艺研究183

第一节 药物合成工艺路线的评价与选择183

一、药物合成工艺路线的评价标准183

二、药物合成工艺路线的选择183

第二节 化学药物合成工艺的实验室研究192

一、反应物的浓度与配料比193

二、加料次序和方式199

三、化学反应温度和压力201

四、反应时间与终点控制203

五、溶剂的选择和溶剂化效应204

六、催化剂210

七、酶催化216

八、酸碱度222

九、搅拌器形式和搅拌速率223

参考文献224

第十一章 中试放大研究与生产工艺规程制定225

第一节 中试放大研究225

一、中试放大的重要性和方法225

二、中试放大研究的任务和主要内容228

三、中试放大的装置和中试车间231

四、中试放大的安全问题232

第二节 物料衡算235

一、物料衡算的理论基础235

二、物料衡算的计算基准235

三、物料衡算的步骤236

四、中试放大物料计算的步骤238

第三节 生产工艺规程制定238

一、生产工艺规程的主要作用239

二、制定生产工艺规程的原始资料和基本内容239

三、生产工艺规程的制定和修订240

参考文献241

第十二章 化学制药厂的安全生产和“三废”防治242

第一节 化学制药厂的安全生产242

一、医药生产工艺过程安全的基本要求242

二、物料性质及安全设计的要求和措施243

三、反应的危险性及安全设计的要求和措施244

四、单元操作的安全及安全设计的要求和措施246

五、工艺流程的安全及安全设计的要求和措施248

六、危险废物处理过程的安全要求和措施251

七、医药工艺过程安全设计的审核252

八、医药工艺过程安全设计的评价253

九、新药研发过程工艺安全性评价实例253

第二节 化学制药厂的“三废”防治256

一、相关的名词与概念257

二、化学制药企业“三废”的特点和危害258

三、化学制药企业“三废”的消除和减少259

四、化学制药企业“三废”的无害化处理263

参考文献277

附录 试验设计方法和计算机技术在工艺研究中的应用278

第一节 概述278

第二节 计算机用于工艺研究的基本原理与步骤278

第三节 试验设计方法281

一、单因素试验设计及优化方法281

二、多因素试验设计283

第四节 优化统计模型的建立290

一、多元线性回归分析291

二、多元线性逐步回归分析294

三、线性模型的推广295

第五节 无约束多变量函数的最优化方法297

一、梯度法298

二、单纯形法299

参考文献302