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第一章 分离与纯化概论1

第一节 分离纯化技术在生物制药中的地位1

第二节 生物技术下游加工过程的特点1

第三节 传统生物产品的分离方法2

一、一般工艺流程和单元操作2

二、发酵液预处理和固液分离3

三、细胞破碎和碎片分离3

四、溶剂萃取法3

五、离子交换分离法4

六、吸附分离法4

七、沉淀分离法4

八、化学萃取法4

九、超临界流体萃取法4

十、膜分离法5

第四节 现代生物药物的分离纯化5

一、初步分离方法6

二、高度纯化方法6

三、成品加工8

第五节 分离纯化方法的选择依据8

一、传统生物药物分离纯化方法的选择依据8

二、基因工程药物分离纯化方法的选择依据12

第六节 分离纯化技术的发展趋向13

第二章 生物材料的预处理和细胞破碎及液固分离15

第一节 确定预处理方法的基本条件15

一、了解生物活性物质存在的部位15

二、稳定性15

三、提取工艺对滤液质量的要求16

第二节 生物材料的预处理16

一、菌丝体及蛋白质的处理16

二、高价金属离子的去除19

第三节 细胞破碎19

一、机械法19

二、非机械法22

三、破碎率的评价及各种破碎方法的评述24

第四节 发酵液的液-固分离25

一、过滤设备25

二、过滤方式27

三、助滤剂和过滤介质28

四、影响液-固分离的因素28

五、液-固分离技术的发展动向29

第三章 溶剂萃取法分离原理30

第一节 溶剂萃取法的基本概念30

一、萃取体系30

二、分配定律31

三、萃取因素32

四、萃取率32

五、分离因素32

第二节 溶剂萃取法的基本原理33

一、萃取原理33

二、弱电解质在有机相与水相间的分配平衡33

三、萃取方法和理论收率的计算35

第三节 乳化和破乳化38

一、乳状液的形成和稳定条件39

二、影响乳状液类型的因素41

三、乳状液的破坏42

四、常用的去乳化剂43

第四节 影响溶剂萃取的因素45

一、pH的影响45

二、温度和萃取时间的影响45

三、盐析作用的影响46

四、溶剂种类用量及萃取方式的选择46

第五节 溶剂回收48

一、单组分溶剂的回收48

二、低浓度溶剂的回收48

三、回收与水部分互溶并形成恒沸混和物的溶剂49

四、回收完全互溶的混和溶剂并不影响恒沸混和物49

第六节 萃取设备49

一、混和设备49

二、分离设备50

三、离心萃取机52

第四章 化学萃取54

第一节 概述54

第二节 化学萃取的基本原理54

一、络合反应萃取54

二、阳离子交换反应萃取54

三、离子缔合反应萃取55

四、协同反应萃取55

五、带同萃取反应55

第三节 影响化学萃取的因素55

一、萃取剂的选择55

二、稀释剂的选择56

三、第四胺离子的选择56

四、被萃取化合物的结构56

五、pH值的影响57

六、温度的影响57

七、缓冲液的种类57

第四节 化学萃取的应用58

一、青霉素的化学萃取58

二、氨基糖苷类抗生素的化学反应萃取60

三、含氮碱性抗生素的化学反应萃取60

四、四环类抗生素的化学反应萃取61

五、碳青霉烯类抗生素的化学反应萃取61

第五章 超临界流体萃取法63

第一节 概述63

第二节 基本原理64

一、超临界流体的性质64

二、超临界流体的溶解性能66

三、超临界萃取的热力学基础67

第三节 影响超临界CO2流体溶解能力的因素69

一、压力的影响69

二、温度的影响70

三、夹带剂的影响70

四、不同溶质在SC-CO2流体中的溶解度71

第四节 超临界萃取的典型流程72

第五节 超临界流体技术的应用和发展73

一、超临界流体萃取技术在医药工业上的应用73

二、超临界流体萃取技术在生物工程中的应用74

第六章 双水相萃取77

第一节 双水相萃取法概述77

一、水溶性高聚物相系统77

二、双水相萃取的基本概念79

三、相图80

第二节 双水相萃取理论82

一、布朗运动和界面张力引起的粒子分配82

二、分配系数与活度的关系82

三、相系统的道南电位82

第三节 影响双水相萃取的因素84

一、成相高聚物的分子量84

二、成相高聚物的浓度——界面张力85

三、电化学分配（electrochemical partition）——盐类的影响86

四、疏水效应87

五、生物亲和分配87

六、温度及其它因素88

第四节 双水相萃取的应用89

一、双水相分配进行粒子浓缩90

二、双水相体系萃取胞内酶91

三、不同葡萄糖相中酶的双水相萃取93

四、双水相酶法95

五、双水相萃取干扰素的工业规模实例95

第五节 双水相萃取的发展95

一、廉价双水相体系的开发95

二、双水相亲和分配（affinity partition）96

三、液体离子交换剂（liquid ion exchanger）97

第七章 离子交换分离原理98

第一节 离子交换树脂的基本概念98

第二节 离子交换树脂的分类及理化性能99

一、分类99

二、命名104

三、离子交换树脂的理化性能105

第三节 离子交换树脂合成110

一、加聚法（共聚法）110

二、逐步共聚法（缩聚法）110

第四节 离子交换过程的理论基础114

一、离子交换平衡方程式114

二、离子交换速度117

三、离子交换过程的运动学120

第五节 离子交换过程的选择122

一、离子的水化半径（水合离子半径）122

二、离子的化合价123

三、溶液的pH值（酸碱度）124

四、交联度、膨胀度、分子筛124

五、树脂和交换离子之间的辅助力125

六、有机溶剂的影响126

第六节 偶极离子吸着126

第七节 大网格离子交换树脂127

第八节 树脂和操作条件的选择及应用实例129

一、树脂和最适操作条件的选择129

二、应用实例130

第九节 软水和无盐水制备131

一、软水制备132

二、无盐水制备132

三、再生方式133

四、有机物污染问题134

第十节 离子交换膜和电渗析134

一、离子交换膜134

二、电渗析制备无盐水135

第十一节 离子交换分离蛋白质136

一、蛋白质的离子交换平衡及动力学136

二、适用于分离蛋白质的离子交换剂137

三、离子交换剂的交换容量138

四、应用实例139

第八章 吸附分离法140

第一节 概述140

第二节 吸附过程的理论基础140

一、基本概念140

二、吸附的类型141

三、吸附的本质142

四、吸附等温线143

第三节 几种常用的吸附剂144

一、活性炭144

二、漂白土145

三、氧化铝145

四、硅胶146

五、纤维素146

第四节 影响吸附过程的因素146

一、吸附剂的性质147

二、吸附物的性质147

三、溶剂的影响147

四、pH值的影响147

五、温度的影响148

六、其它组分的影响148

第五节 大孔网状聚合物吸附剂148

一、大孔网状聚合物吸附剂的类型和结构148

二、大孔网状聚合物吸附剂吸附机理150

三、大孔网状聚合物吸附剂的应用特点151

第六节 吸附分离法的应用152

一、活性炭的应用实例152

二、Al2O3分离纯化维生素B12152

三、硅胶分离纯化柱晶白霉素152

四、大孔网状聚合物吸附剂在微生物制药生产上的应用153

第九章 膜分离法156

第一节 分类、定义157

第二节 分离机制159

一、毛细孔流动理论159

二、溶解-扩散理论160

第三节 表征参数161

一、水通量161

二、截留率和截留分子量161

三、影响截留率的因素163

第四节 传递理论——浓差极化-凝胶层模型163

一、过滤模型163

二、浓差极化-凝胶层模型164

第五节 影响膜分离的因素165

一、膜的化学性质165

二、蛋白质种类与溶液pH值165

三、无机盐166

四、压力的影响166

五、进料浓度和流速的影响167

六、温度的影响167

第六节 膜过滤装置的型式及操作方式167

一、膜过滤装置167

二、超滤过程的操作方式169

三、膜的污染与清洗172

第七节 膜分离技术的应用172

一、小分子产品的生产173

二、大分子产品的生产173

第八节 径向膜色谱175

一、径向膜色谱技术的原理及特点175

二、膜色谱柱的应用176

三、高效径向膜色谱179

四、色谱膜污染及处理方法179

第十章 色谱分离法181

第一节 概述181

一、色谱法的产生及发展181

二、色谱法的分类182

三、色谱法的基本原理183

第二节 柱色谱法190

一、吸附剂190

二、流动相的选择193

三、色谱柱193

四、展开194

第三节 凝胶色谱法195

一、基本原理195

二、葡聚糖凝胶的构造和性质196

三、操作方法197

四、应用举例198

第四节 亲和色谱法199

一、基本原理199

二、载体200

三、配基201

四、载体活化及偶联202

五、亲和吸附和洗脱205

六、亲和色谱法的应用206

第五节 疏水作用、金属螯合和共价色谱法208

一、疏水作用色谱法208

二、金属螯合色谱法211

三、共价作用色谱法212

第六节 薄层色谱法214

一、硬板的制备216

二、软板的制备218

三、点样、展开和显迹218

第七节 旋转薄层色谱法222

一、旋转薄层色谱仪结构及工作原理222

二、吸附剂与吸附层224

三、溶剂的选择225

第八节 高效液相色谱法226

一、高效液相色谱分离方法和原理226

二、分离方法选择的依据227

三、高效液相色谱的固定相228

四、高效液相色谱的流动相231

五、高效液相色谱法在抗生素分离上的应用233

第十一章 沉淀分离法236

第一节 盐析沉淀法236

一、基本原理236

二、无机盐的选择237

三、影响盐析的各种因素239

第二节 有机溶剂沉淀243

一、基本原理243

二、影响沉淀效果的因素243

第三节 其它沉淀方法244

一、等电点沉淀法244

二、成盐沉淀法244

三、高分子聚合物沉淀246

四、表面活性剂246

第四节 沉淀法的应用实例247

一、胰岛素的提取247

二、四环素的提取247

第十二章 结晶249

第一节 结晶过程的理论基础249

一、结晶过程——表面化学反应过程249

二、晶核形成和晶体的生长251

第二节 过饱和溶液的形成254

一、蒸发法254

二、冷却法254

三、化学反应结晶法255

四、盐析结晶法255

五、等电点法255

六、复合法256

七、共沸蒸馏结晶法256

第三节 提高晶体质量的途径257

一、晶体大小257

二、晶体形状259

三、晶体纯度260

四、晶体结块261

五、重结晶261

第四节 工业生产实例262

一、化学反应结晶262

二、利用温度差结晶262

三、利用浓度差结晶263

四、盐析结晶（加入不同溶剂结晶）263

五、利用等电点结晶263

六、冷却和盐析并用结晶263

七、冷却和化学反应并用结晶263

八、共沸蒸馏结晶263

九、重结晶265

第十三章 β-内酰胺类抗生素266

第一节 β-内酰胺类抗生素的分类、命名和特性266

一、分类266

二、命名267

三、物理性质268

四、β-内酰胺环的反应性能269

第二节 青霉素的理化性质269

一、溶解性269

二、抗菌活性271

三、吸湿性271

四、稳定性271

五、酸碱性272

六、降解反应272

七、聚合反应276

八、过敏反应277

第三节 青霉素的分离纯化工艺277

一、分离纯化工艺流程277

二、分离纯化工艺要点278

三、从青霉素钾工业盐转化制备几种无菌原药281

第四节 头孢菌素C的理化性质282

一、头孢菌素C的物理性质283

二、头孢菌素C的化学性质及反应性能283

第五节 头孢菌素C的分离纯化工艺285

一、分离纯化工艺流程285

二、分离纯化工艺要点285

第六节 克拉维酸的分离纯化287

一、克拉维酸的理化特性287

二、克拉维酸的分离纯化287

第十四章 氨基糖苷类抗生素290

第一节 概述290

第二节 链霉素的理化性质292

一、稳定性294

二、溶解度294

三、光学性质295

四、链霉素的盐类295

五、链霉素的降解反应296

六、氧化和还原反应297

七、醛基反应297

八、互变异构现象298

第三节 链霉素的分离纯化工艺300

一、离子交换法分离纯化工艺300

二、国内外工艺分析300

第四节 影响分离纯化工艺的因素301

一、发酵液的过滤及预处理301

二、交换和洗脱301

三、精制302

第五节 卡那霉素的分离纯化工艺303

一、理化性质304

二、分离纯化工艺流程304

三、分离纯化工艺要点304

第六节 庆大霉素的分离纯化工艺304

一、理化性质305

二、分离纯化工艺流程305

三、分离纯化工艺要点305

第七节 妥布拉霉素的分离纯化工艺306

一、理化性质306

二、分离纯化工艺流程306

三、分离纯化工艺要点306

第十五章 四环类抗生素308

第一节 四环类抗生素的理化性质308

一、结构和物理性质308

二、化学性质和降解反应310

第二节 四环类抗生素的分离纯化315

一、沉淀法315

二、溶剂萃取法316

三、离子交换法317

四、沉淀后分离纯化四环类抗生素的工艺317

第三节 分离纯化工艺影响因素318

一、影响发酵液预处理的因素319

二、影响四环素成品纯度的因素319

三、影响脱水化合物形成的因素320

四、影响晶体颗粒大小的因素321

第十六章 大环内酯类抗生素322

第一节 概述322

第二节 红霉素类抗生素的主要化学反应324

一、分子反应324

二、基团反应325

第三节 几种主要的大环内酯类抗生素的结构和性质325

一、红霉素（erythromycin）325

二、麦迪霉素（midecamycin）327

三、螺旋霉素（spiramycin）328

四、柱晶白霉素（leucomycin）329

第四节 大环内酯类抗生素分离纯化工艺331

一、红霉素分离纯化工艺331

二、麦迪霉素分离纯化工艺333

三、螺旋霉素分离纯化工艺333

四、柱晶白霉素分离纯化工艺334

第五节 影响分离与纯化过程的因素334

一、发酵液预处理334

二、防止乳化及破乳334

三、pH值和温度335

四、结晶335

第十七章 氨基酸类药物的分离纯化336

第一节 概述336

一、氨基酸的结构336

二、氨基酸的一般理化性质338

第二节 氨基酸分离纯化的一般方法341

一、氨基酸粗品的制备341

二、氨基酸的分离342

三、氨基酸的浓缩342

四、氨基酸的结晶和干燥342

第三节 氨基酸分离纯化实例343

一、胱氨酸343

二、异亮氨酸344

三、天冬氨酸345

第十八章 蛋白质的分离纯化347

第一节 概述347

一、蛋白质的结构347

二、蛋白质的一般理化性质348

第二节 蛋白质分离纯化的一般方法349

一、蛋白质分离纯化设计考虑的主要因素349

二、蛋白质的提取351

三、蛋白质的纯化353

第三节 蛋白质分离纯化举例354

一、重组人粒细胞-巨噬细胞聚落刺激因子354

二、重组胸腺素α1355

三、人神经细胞生长因子356

四、L-天冬酰胺酶357

第十九章 核酸的分离纯化360

第一节 概述360

一、核酸的结构360

二、核酸的一般理化性质361

三、核酸的两性解离性质361

四、核酸的旋光性362

五、核酸的紫外吸收362

六、核酸的变性、降解与复性362

七、核酸的颜色反应363

第二节 核酸分离纯化的一般方法364

一、RNA364

二、DNA365

第三节 核酸分离纯化实例366

一、RNA366

二、DNA367

第二十章 多糖的分离纯化369

第一节 概述369

一、多糖的结构369

二、多糖的一般理化性质370

第二节 多糖分离纯化的一般方法371

一、多糖的存在形式371

二、多糖的提取371

三、多糖的纯化372

四、黏多糖的分级分离373

第三节 多糖分离纯化实例375

一、透明质酸375

二、硫酸软骨素376

三、猪苓多糖377

四、壳多糖和壳聚糖378

附录380

附录一 弱酸和弱碱的离解常数380

附录二 难溶化合物的溶度积常数（18℃）381

附录三 常用的缓冲溶液383

附录四 国产离子交换树脂的性能384

附录五 国内外离子交换树脂相应牌号对照表387

附录六 国内外大孔离子交换树脂相应牌号对照表388

附录七 离子交换膜的性能388

附录八 国产葡聚糖凝胶的规格和性能389

附录九 适用于结晶的互溶溶剂对390

附录十 有关溶剂的常数391

附录十一 硫酸铵饱和度的配制表（25℃）393

附录十二 氧化铝薄层上展开剂洗脱能力顺序及二元体系展开剂洗脱顺序393

附录十三 有关共沸混合物的数据395