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第一章 概述1

第一节 免疫细胞1

一、造血干细胞1

二、淋巴细胞2

（一）T淋巴细胞2

（二）B淋巴细胞6

三、抗原提呈细胞9

（一）单核-巨噬细胞9

（二）树突状细胞10

四、NK细胞11

（一）NK细胞表面标志及其作用11

（二）NK细胞的识别模式12

（三）NK细胞的受体12

（四）NK细胞的杀伤靶细胞机制12

（五）NK细胞的主要生物学功能13

五、其他免疫相关细胞13

（一）中性粒细胞13

（二）嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞14

（三）红细胞14

第二节 免疫应答15

一、免疫应答的类型15

二、免疫应答的基本过程15

三、抗原的处理及提呈15

（一）MHC-Ⅱ类分子途径16

（二）MHC-Ⅰ类分子途径17

（三）MHC分子对抗原的交叉提呈现象18

四、T细胞介导的免疫应答18

（一）T细胞对抗原的识别18

（二）T细胞的增殖和分化19

（三）效应T细胞的作用机制20

五、B细胞介导的免疫应答21

（一）B细胞对抗原的识别21

（二）Th细胞在B细胞免疫应答中的辅助作用22

（三）B细胞在生发中心的分化成熟23

六、体液免疫应答的一般规律25

（一）初次应答25

（二）二次应答25

七、黏膜免疫应答25

（一）黏膜伴随淋巴组织的结构特点25

（二）分泌性IgA及其胞吞转运作用26

第三节 T细胞发育与成熟26

一、胸腺微环境27

（一）分泌细胞因子和胸腺肽类分子27

（二）细胞-细胞间相互接触27

二、T细胞的分化成熟和胸腺选择27

（一）T细胞的分化成熟27

（二）胸腺中T细胞的选择29

（三）γδ+T细胞30

第四节 免疫突触与T细胞的活化30

一、免疫突触的组成31

二、免疫突触的形成31

（一）T细胞的极化31

（二）免疫突触的动态形成过程31

三、免疫突触形成的影响因素32

（一）TCR与免疫突触32

（二）CD4与免疫突触32

（三）脂筏与免疫突触32

（四）细胞骨架与免疫突触33

（五）共刺激分子与免疫突触35

（六）其他分子与免疫突触的关系36

（七）免疫突触与疾病37

四、结语37

第二章 T细胞受体39

第一节 TCR概况39

一、αβTCR的结构39

二、γδTCR的结构41

三、NKT细胞的抗原受体43

（一）小鼠NKT TCR限制性选用特点43

（二）人类NKT TCR限制性选用特点44

第二节 TCR的抗原识别机制45

一、TCR的抗原肽-MHC配体45

二、TCR与抗原肽-MHC配体接触的印迹图谱46

三、TCR-抗原肽-MHC复合物结构47

四、同一TCR如何识别自身和异基因两种MHC48

五、γδTCR的抗原识别51

六、TC R突变与抗原识别52

第三节 TC R基因结构，重排和多样性53

一、TCRα、TCRβ、TCRγ和TCRδ基因结构53

二、TC R基因重排和多样性55

（一）TCR基因重排规律55

（二）TCR基因重排启动机制55

（三）TCR基因重排和多样性产生58

（四）TCR基因多样性与T细胞克隆性61

（五）TCR基因再次重排62

（六）等位基因排斥62

第四节 TCR基因的调控64

一、TCR基因启动子和增强子64

（一）TCR启动子65

（二）TCR增强子67

二、调控TC R基因启动子和增强子的转录因子68

三、TCRαβ和TCRγδ定向分化的调控69

（一）Eδ和Eα的开关作用69

（二）转录因子的细胞系定向作用69

（三）Notch信号途径的作用69

（四）其他因素70

四、V（D）J基因片段选用的调控70

第五节 TCR基因删除重排72

一、TCRδ基因删除73

（一）TCRδ基因删除的特殊机制73

（二）TCRδ基因优先删除重排片段74

（三）δRec重排的优先比率74

（四）δRec-ψJα-sjTRECs的形成原理和意义75

（五）TCRVδ-Jα的删除重排75

二、T-ALL细胞的TCRδ基因删除重排和特点76

（一）T-ALL和T细胞株中δRec和ψJα基因片段的重排76

（二）δRec-ψJα结合区76

三、TCRβ基因删除重排76

（一）Vβ-Dβ和Dβ-Jβ sjTRECs76

（二）Dβ-Jβ重排优势利用的情况77

（三）sjTRECs的连接区多样性78

四、TCR基因删除重排的调控79

（一）TCRδ删除重组酶复合物79

（二）TEA79

（三）PJA-BP79

（四）肿瘤性T细胞TCRδ基因删除的调控80

第六节 TCR独特型与T细胞肿瘤81

一、TCR独特型81

（一）独特型概念的提出81

（二）独特型定义和分类81

二、肿瘤性T细胞TCR独特型研究82

（一）T-ALL中白血病T细胞的独特型TCR82

第七节 TCR谱系选择与特异性免疫85

一、概述85

二、病毒免疫中TCR多样性的影响87

三、肿瘤免疫中TCR谱系偏移87

四、自身免疫中TCR谱系选择89

五、影响TCR谱系偏移的因素90

（一）自身MHC90

（二）初始免疫应答90

（三）持续抗原刺激91

（四）个性和共性的TCR偏移的选择91

六、TCR偏移的结构分析91

第八节 高亲和力TCR的改构94

一、概述94

二、TCR CDR突变体94

三、高亲和力TCR相关的可能分子机制95

（一）CDR3β突变体95

（二）CDR3α突变体96

（三）CDR1α突变体96

（四）CDR1β突变体96

（五）CDR2α突变体96

（六）CDR2β突变体96

（七）Vα Glu1 Leu突变体97

第九节 衰老与T细胞多样性变化99

一、概述99

二、年龄与T细胞动态平衡99

三、年龄与胸腺活力100

四、年龄与TCR多样性100

第三章 TCR研究的应用103

第一节 肿瘤抗原特异性CTL的研究和应用103

一、肿瘤抗原特异性CTL的TCR谱系分布特点103

二、肿瘤抗原特异CTL应用研究105

（一）体外实验105

（二）αβ+CTL的体内实验研究108

（三）临床应用研究108

三、γδ+CTL110

四、NK T细胞111

第二节 病毒特异CTL的研究和应用114

一、EBV特异CTL114

二、CML特异CTL115

三、HIV特异CTL116

四、HTLV特异CTL116

五、HPV相关CTL117

第三节 基于TCR基因重排分析细胞免疫功能缺陷和免疫重建120

一、肿瘤病人T细胞免疫缺陷状态120

（一）肿瘤病人T细胞谱系的限制性120

（二）肿瘤病人胸腺输出功能变化121

二、病毒感染患者T细胞免疫缺陷状态121

三、基于TCR基因重排的免疫重建研究122

（一）T细胞免疫重建评价指标122

（二）肿瘤化疗后T细胞免疫重建研究122

（三）造血干细胞移植后免疫重建123

（四）HIV感染和AIDS病人T细胞免疫重建评价125

第四节 TCR谱型分析与移植物抗宿主病和移植排斥反应127

一、移植物抗宿主病127

（一）αβ+T细胞克隆性增殖与GVHD127

（二）γδ+T细胞克隆与GVHD129

二、移植排斥反应130

第五节 TCR谱型分析在自身免疫性疾病的发病机制和治疗性应用研究132

一、系统性红斑狼疮132

（一）实验动物模型研究133

（二）临床研究133

二、类风湿性关节炎133

（一）RA相关的TCRαβ亚家族T细胞变化特点133

（二）利用TCR基因谱系和克隆性分析鉴定RA相关的抗原134

（三）分析HLA表型与TCR的相关性及发病易感性134

（四）免疫抑制治疗与TCR基因谱系变化134

（五）TCR疫苗134

（六）γδ+T细胞变化特点135

（七）RA动物模型研究135

三、多发性硬化136

（一）TCR基因多态性／HLA等位基因与MS的遗传易感性关系研究136

（二）利用MBP多肽研究TCR特异克隆T细胞136

（三）MS发病相关的TCR基因谱系选用特点136

（四）动物模型研究137

（五）TCR谱系检测判断临床治疗效果137

（六）TCR疫苗的应用研究137

四、重症肌无力137

（一）TCR基因谱系特点138

（二）动物模型实验研究138

（三）转基因EAMG小鼠中TCR的选用特点138

五、1型糖尿病139

（一）基因组TCR基因多态性与自身免疫性糖尿病发生的易感性关系139

（二）实验动物体内研究139

（三）临床研究140

六、甲状腺炎140

（一）实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）动物模型140

（二）AITDs病人TCR基因谱系改变特点140

（三）体外研究141

七、肾炎141

（一）IgA肾病141

（二）膜型肾炎141

（三）其他自身免疫性疾病并发肾炎141

八、脑膜炎141

（一）EAE相关的TCR基因谱系分析142

（二）TCR基因与EAE易感性143

（三）EAE治疗性研究143

九、肺结节病144

十、再生障碍性贫血144

十一、特发性血小板减少性紫癜145

十二、骨髓增生异常综合征145

十三、其他自身免疫性疾病145

（一）心肌炎145

（二）肝炎146

（三）眼病146

（四）神经炎147

（五）血管炎147

（六）胃炎147

（七）皮肤病147

（八）肠炎147

（九）阵发性睡眠性血红蛋白尿148

（十）自身免疫性溶血性贫血148

第六节 TCR独特型疫苗与T细胞肿瘤治疗152

一、概述152

二、TCR独特型蛋白疫苗研究概况153

三、TCR独特型DNA疫苗的研制和抗独特型免疫效应153

四、TCR独特型DNA疫苗抗T细胞肿瘤效应的研究154

第七节 抗原特异性TCR基因转导和应用155

一、抗原特异性TCR155

二、TCR基因转导技术和抗原识别模式改构155

（一）TCR基因转导技术155

（二）TCR基因修饰T细胞的特点157

（三）增强TCR基因转导T细胞生物学活性158

（四）TCR基因转导T细胞治疗的安全性160

三、TCR基因转染T细胞的应用前景161

（一）恶性肿瘤特异性过继性免疫治疗161

（二）抗病毒特异免疫治疗164

（三）自身免疫性疾病的发病机制和免疫调节治疗研究165

四、TCR基因转导T细胞的应用前景和存在问题165

第八节 定量分析δRec-ψJα-sjTRECs的应用169

一、评价HIV感染和AIDS免疫重建特点169

二、评价肿瘤患者胸腺输出功能170

三、了解造血干细胞移植后细胞免疫重建情况170

四、TRECs水平与GVHD相关性170

五、定量分析TRECs用于评价免疫因子疗效171

第九节 TCR基因位点断裂与重排的研究及其意义173

一、概述173

二、染色体易位相关癌基因在T-ALL的发病机制中作用174

第十节 TCR基因重排分析在微小残留病检测中的应用175

一、概述175

二、血液肿瘤中TCR基因重排的检测和应用176

（一）独特型TCR基因在监测T细胞肿瘤MRD中的应用176

（二）独特型TCR基因在监测非T细胞肿瘤MRD中的应用176

（三）缓解期特点和残留病变检测177

（四）TCR基因重排分析在造血干细胞移植后早期复发的监测178

（五）克隆演变分析178

三、检测方法选择和评价178

第四章 TCR相关研究与应用181

第一节 TCRζ基因181

一、TCRζ链基因和分子结构181

（一）TCRζ链的结构181

（二）TCRζ基因和异构体181

二、TCRζ链生物学功能182

三、TCRζ链参与T细胞跨膜信号转导的机制182

第二节 TCRζ基因分析的意义和应用183

一、TCRζ链的异常表达与疾病184

（一）实体肿瘤184

（二）自身免疫性疾病184

（三）感染性疾病184

（四）血液系统疾病中TCRζ链的表达情况184

二、TCRζ链的重建185

（一）白细胞介素2（IL-2）185

（二）CD3／CD28单抗185

（三）L-精氨酸185

（四）地塞米松185

（五）肿瘤坏死因子α（TNF-α）185

（六）基因治疗186

第三节 TCR转基因动物的研究和应用187

一、概述187

二、TCR转基因小鼠模型的研究和应用188

（一）BDC2.5 TCR转基因小鼠或Iio／TCR转基因小鼠（Iio／BDC2.5）188

（二）BM3.3 TCR转基因小鼠188

（三）K／BxN TCR转基因小鼠188

（四）D011.10小鼠188

（五）MBP-TCR转基因鼠188

三、“重组TCR基因”小鼠190

第四节 实验动物中胸腺近期输出功能特点191

一、概述191

二、不同小鼠sjTRECs水平的测定191

三、灵长类动物sjTRECs水平的测定191

四、实验禽类sjTRECs的测定192

第五节 细菌超抗原与TCR-MHC关系及其意义192

一、超抗原的特点193

二、超抗原的生物学特点193

三、超抗原与MHC-Ⅱ类分子的关系194

四、SEA与T细胞受体（TCR）的关系195

第六节 T细胞刺激因子诱导TCR Vβ亚家族T细胞的增殖特点197

一、抗CD3单克隆抗体诱导的TCR Vβ亚家族T细胞的增殖特点197

二、IL-2诱导的TCR Vβ亚家族T细胞的增殖特点198

三、有丝分裂原诱导的TCR Vβ亚家族T细胞的增殖特点198

第七节 职业病易感性研究中TCR基因重排的应用199

一、概述199

二、T细胞受体谱系分析在职业接触苯工人中的应用199

三、胸腺近期输出功能分析在职业病分析的应用和意义200

第五章 TCR相关检测方法202

第一节 TCR表型检测202

第二节 TCR亚家族T细胞分选204

第三节 TCR基因谱系表达检测206

第四节 TCR CDR3多样性检测和序列分析209

第五节 T细胞受体重排删除环定量分析213

第六节 TCR β链基因重排删除DNA环的检测217

第七节 TCR ζ链定量检测和突变分析234

第八节 抗原特异TCR α／β基因克隆和双基因表达载体的构建236

第九节 TCR转基因方法238

第十节 TCR转基因动物技术243

第十一节 可溶性MHC-肽四聚体检测抗原特异性CTL方法246

第十二节 涉及TCR基因位点染色体易位的基因重排检测250

第十三节 TCR基因序列比对和提交基因库252

第十四节 TCR独特型DNA疫苗的构建和检测259

英文缩略语与中文对照265