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第一章 生物技术药物概述1

第一节 国内外生物技术药物发展现状1

一、国外生物技术药物发展现状1

二、我国生物技术药物发展现状4

第二节 生物技术药物分类及特性6

一、基因工程药物6

二、治疗性单克隆抗体类药物9

三、基因治疗与核酸药物10

四、细胞与组织工程产品12

五、基因工程疫苗13

第三节 生物技术药物安全评价特点15

一、生物技术药物的质量控制15

二、生物技术药物安全评价中需要注意的问题18

第二章 生物技术药物安全性评价相关法规24

第一节 美国生物技术药物非临床安全评价法规简介24

一、概述24

二、美国生物制品法规及管理体系的建立24

三、生物技术药物新法规管理模式26

第二节 欧盟、WHO生物技术药物安全性评价的法规及指导原则简介28

一、欧盟生物技术药物管理的法规28

二、与生物技术药物安全性评价有关的指导原则30

三、WHO的指导原则32

第三节 中国生物制品安全性管理法规体系的建立32

一、法规32

二、与非临床安全性评价有关的指导原则34

第四节 国内外生物技术药物安全性评价的比较和发展趋势37

一、中国与美国、欧盟、WHO法规的比较37

二、中国与美国、欧盟、WHO技术指导原则的比较38

三、国内外生物技术药物安全性评价指导原则的发展趋势39

第三章 药物安全性评价基本原则41

第一节 概述41

一、药物非临床研究安全性评价概述41

二、药物非临床安全性评价的必要性41

三、将动物实验结果外推到人具有局限性或不确定性42

第二节 药物安全性评价的一般原则42

一、药物安全性评价的法规依据42

二、对实验动物的要求43

三、对供试品的要求44

第三节 药物安全性评价的基本内容44

一、急性毒性实验44

二、重复给药毒性实验44

三、遗传毒理学实验45

四、生殖毒理学实验46

五、致癌实验48

六、安全性药理学研究48

七、局部给药毒性实验49

八、药物依赖性实验49

九、毒物动力学研究49

第四章 药物非临床研究质量管理规范（GLP）51

第一节 概述51

一、GLP的发展历史51

二、GLP的制定过程52

三、发达国家GLP的发展及相互承认协议52

四、中国GLP的发展过程53

第二节 GLP的概要54

一、GLP实验范围54

二、规范的概要54

三、GLP制定的目的56

四、国内GLP认证检查57

第三节 人用药品注册技术规范的国际协调会59

一、概述59

二、生物技术药物的安全性实验指导原则59

第四节 生物技术药物安全性评价方案及实验要求64

一、概述64

二、一般性要求64

三、安全性实验要求64

第五节 生物技术药物安全性实验的GLP符合性问题65

一、生物技术药物的特殊性65

二、生物技术药物非临床安全性评价的组成66

三、生物技术药物安全性实验的GLP符合性问题66

第五章 生物技术药物生物学活性研究68

第一节 生物技术药物生物学活性概述68

一、生物学活性测定方法分类68

二、生物学活性测定结果分析69

三、生物学活性测定方法验证70

四、生物学活性效价测定过程中标准品的作用71

第二节 生物技术药物生物学活性测定方法介绍72

一、细胞因子生物学活性测定72

二、基因工程激素生物学活性测定73

三、单克隆抗体生物学活性测定74

四、肿瘤血管生成抑制剂类药物生物学活性测定75

五、基因工程溶栓药物生物学活性测定76

六、基因治疗与核酸药物生物学活性测定77

七、基因工程疫苗生物学活性测定77

第三节 生物技术药物药效学78

一、对实验样品的要求78

二、动物模型选择79

三、给药途径选择80

四、量效关系81

五、药物代谢动力学／药效学81

六、免疫应答对药效的影响81

第四节 生物技术药物生物学活性与初步药效学研究实例82

一、重组人超氧化物歧化酶的抗炎作用及其作用机制的研究82

二、重组人内源性血管生成抑制剂-Kringle 5蛋白对H22鼠源肝癌移植瘤生长抑制实验84

三、重组人睫状神经营养因子突变体对高营养性大鼠的减肥作用研究86

第六章 生物技术药物毒理学研究91

第一节 概述91

一、生物技术药物的分类及特点91

二、非临床安全性评价的一般原则92

第二节 基因治疗类产品非临床安全性评价94

一、概述94

二、非临床安全性评价的一般原则95

三、生物分布96

四、不同载体的特点97

五、不同类型毒性实验的特点97

第三节 单克隆抗体非临床安全性评价98

一、概述98

二、单抗类药物非临床安全性评价的一般原则99

三、非临床安全性评价的基本内容99

四、动物种属／模型选择99

五、动物数量、性别、周龄、给药剂量、次数、方式的选择101

六、免疫组织交叉反应101

七、免疫毒性102

第七章 生物技术药物安全性评价毒性病理学评价105

第一节 概述105

一、药物毒性病理学的定义105

二、药物毒性病理学学科组成105

三、药物毒性病理学学科发展的关注要点106

第二节 生物技术药物解剖毒性病理学检查流程中的关键性步骤及特点107

一、剖检107

二、组织取材107

三、组织病理学检查107

四、报告的撰写110

第三节 常用类别的生物技术药物解剖毒性病理学评价主要特点112

第四节 特殊技术和方法113

一、组织切片的特殊染色113

二、免疫组化技术的应用114

三、原位杂交技术118

四、原位PCR技术120

第八章 生物技术药物药代动力学评价124

第一节 生物技术药物药代动力学124

一、药代动力学研究的目的和意义124

二、生物技术药物的药代动力学研究特点124

三、生物技术药物药代动力学研究的方法学126

四、实验设计中的基本技术要求128

五、研究报告的内容要求129

第二节 生物技术药物评价中毒代动力学的研究方法130

一、概述130

二、毒代动力学研究的目的和主要参数130

三、毒代动力学研究中实验设计的一般原则131

第三节 生物技术药物的动力学研究应用133

第九章 生物技术药物的非临床安全性技术评价140

第一节 生物技术药物非临床安全性技术评价的一般考虑140

一、概述140

二、生物技术药物质量控制和生物学的主要特点140

三、非临床安全评价的一般原则及关注的基本问题141

四、进入人体临床前的安全性风险控制144

五、非临床安全有效性评价的主要内容和技术要求146

第二节 欧美上市产品非临床安全性技术评价案例149

第十章 生物技术药物临床实验安全性评价154

第一节 国内外药物不良反应监测的历史与发展154

一、药物不良反应监测发展史的重要阶段154

二、国际上与药物不良反应监测相关的重要组织157

三、我国药物不良反应监测的开展157

第二节 上市前安全性数据库规模与风险评估158

一、上市前安全性数据库的规模158

二、如何理解现行注册法规的样本量规定159

三、建立上市前安全性数据库的考虑因素160

四、长期治疗用药物的安全性数据库要求162

第三节 临床实验安全性数据的管理及评价164

一、上市前临床药物不良反应监测与评价的特点164

二、安全性数据的管理和报告165

三、临床实验安全性数据的总结与评价167

四、临床实验中特别关注的安全性问题169

第四节 预防性疫苗临床实验的安全性评价170

一、临床实验安全性一般考虑170

二、疫苗不良反应的分级标准及安全性评价172

三、上市后不良反应监测和药物警戒计划176

第十一章 生物技术药物临床药理学评价178

第一节 概述178

一、临床药理学的发展178

二、临床药理学的重要性179

三、生物技术药物临床药理学的特点179

第二节 生物技术药物临床实验180

一、生物技术药物新药临床实验的基本原则180

二、生物技术药物新药临床实验的分类181

三、生物技术药物新药临床实验的基本要求181

四、生物技术药物新药临床实验中需要注意的问题182

第三节 生物技术药物临床药理学中的伦理问题182

一、伦理学产生的背景及其基本概念182

二、临床药理研究中的伦理问题及其含义183

三、药物临床药理研究伦理的基本原则184

四、影响临床药理研究伦理学的因素184

第四节 生物技术药物临床药理学实验设计185

一、生物技术药物临床药理学实验设计的基本原则185

二、临床药理实验设计的类型和基本要求186

三、临床药理实验设计中需要注意的问题187

第五节 生物技术药物浓度测定方法188

一、生物样本的分类与来源188

二、新药临床实验中药物浓度测定的基本要求188

三、生物技术药物浓度测定的方法189

第六节 生物技术药物的临床药理学评价191

一、临床药理研究的质量控制191

二、临床药理研究中不良事件的监控191

三、临床药理研究中的药动学、药效学评价192

四、生物技术药物临床药理学评价中需要注意的问题193

五、举例193

第十二章 药物非临床研究中实验动物管理196

第一节 动物实验设施、设备和使用管理196

一、实验动物设施的功能设置196

二、实验动物设施的运行管理197

第二节 实验动物日常饲养管理199

一、依据实验计划书订购动物199

二、动物的饲养管理内容199

三、废弃物的处理201

第三节 实验动物管理各种操作的标准操作规程201

一、实验动物管理各种操作的标准操作规程制作201

二、实验动物管理各种操作的标准操作规程内容202

第四节 兽医的角色与作用202

一、国际通行的兽医管理体制202

二、我国的兽医体制与实验动物兽医203

三、兽医在GLP实验室中的角色和作用205

第五节 国际实验动物评估和认可管理委员会认证介绍207

一、国际实验动物评估和认可管理委员会的基本情况介绍207

二、认证规则和制定规则的依据208

三、申请及认证程序208

四、认证状态的七种类型209

五、AAALAC认证中的关键要点210

第十三章 生物仿制药物安全性评价212

第一节 生物仿制药物的概述212

一、关于生物仿制药物的概念212

二、关于生物仿制药物的定义213

三、生物仿制药物的范围213

第二节 国内外生物仿制药物监管状况介绍213

一、欧盟214

二、美国214

三、日本215

四、韩国216

五、中国217

六、WHO对生物仿制药物的关注217

第三节 生物仿制药物的特点218

一、生物仿制药物与化学仿制药品的比较218

二、关于生物仿制药物的安全性问题219

第四节 生物仿制药物研发中的参比品220

一、参比品在生物仿制药物研发中的意义220

二、参比品的选择与建立220

三、参比品的作用和相似性验证221

四、参比品选择需要考虑的问题221

第五节 生物仿制药物药学研究的考虑与评价222

一、国内外对于生物仿制药物药学研究的一般要求222

二、对于国内生物仿制药物药学研究相关问题的思考223

第六节 生物仿制药物临床前研究的考虑和评价223

一、欧美药品注册管理机构对生物仿制药物的临床前技术要求224

二、对于国内生物仿制药物临床前评价的思考224

第七节 生物仿制药物临床研究的评价225

一、EMEA近期指导原则对生物仿制药物的临床要求225

二、临床安全性和药物警戒性的一般要求227

三、生物仿制药物的免疫原性问题227

四、生物仿制药物适应证的外推228

第八节 生物仿制药物面临的问题与展望229

第十四章 生物制品上市后不良反应监测及评价232

第一节 国内外药物上市后不良反应监测的概况232

一、生物技术药物上市后不良反应监测的必要性232

二、美国疫苗上市后不良事件监测概况233

三、我国生物技术药物上市后不良反应监测概况234

第二节 药品不良反应监测的基本概念与方法235

一、药品不良反应的基本概念235

二、药品不良反应分类236

三、药品不良反应的分型237

四、生物技术药物不良反应发生原因237

五、药品不良反应监测方法介绍239

第三节 上市后药品不良反应报告要求及程序240

一、单例药品不良反应／事件报告241

二、群体不良反应／事件报告241

三、企业汇总报告242

四、进口药品境外发生的不良反应报告243

五、疫苗预防接种疑似异常反应监测243

第四节 不良反应病例报告关联性评价原则及方法245

一、因果关联性评价程度的标准245

二、因果关联性评价准则246

三、因果关联性评价方法246

四、因果关联性评价应注意的问题248

第五节 常见生物技术药物的不良反应249

一、卡介苗249

二、脊髓灰质炎减毒活疫苗250

三、乙型肝炎疫苗250

四、百白破联合疫苗250

五、麻疹减毒活疫苗251

六、流感疫苗251

七、狂犬病疫苗251

八、人血白蛋白251

九、重组人干扰素251

十、单克隆抗体252

十一、转移因子252

十二、小结252

第十五章 重组治疗性蛋白药物非临床研究安全性评价254

第一节 重组蛋白药物的定义、分类和特点254

一、概述254

二、重组细胞因子药物的定义、分类及临床应用254

三、重组酶和重组多肽类激素的定义和临床应用255

四、重组融合蛋白药物的定义和临床应用256

五、重组蛋白药物的生产工艺、质量控制特点和生物学特点256

第二节 重组蛋白药物的非临床安全性评价257

一、重组治疗性蛋白药物与化学药物的主要差异257

二、重组蛋白药物非临床安全性评价的主要关注问题258

三、重组蛋白药物非临床安全性评价的主要内容260

四、第二代重组蛋白药物的特点及其安全性评价考虑264

五、由促红细胞生成素安全性问题引发的思考265

第三节 代表性重组治疗性蛋白药物的安全性评价266

一、PEGASYS？（peginterferon alfa-2a）的非临床安全性评价266

二、重组融合蛋白药物HSP65-MUC1的非临床安全性评价267

第十六章 重组人多肽激素非临床研究安全性评价272

第一节 概述272

一、定义272

二、激素生理学功能及作用特点272

三、激素替代治疗273

四、重组DNA技术生产人类激素273

第二节 多肽激素非临床安全性评价273

一、重组多肽激素非临床安全性评价的关注点273

二、安全性评价范围275

第三节 重组人胰岛素激素安全性评价278

一、概念278

二、胰岛素氨基酸组成结构278

三、三种胰岛素的来源278

四、胰岛素类似物安全性评价考虑要点279

五、胰岛素类似物致癌实验的考虑要点280

六、人胰岛素类似物生殖毒性评价281

第四节 重组人甲状旁腺激素非临床安全性评价282

一、概述282

二、安全性药理学研究282

三、急性毒性研究282

四、重复给药毒性研究282

五、遗传毒性研究283

六、大鼠2年致癌研究284

七、发育和生殖毒性研究285

第十七章 单克隆抗体非临床研究安全性评价287

第一节 概述287

第二节 单克隆抗体的主要类型和特性288

一、单克隆抗体的主要类型288

二、单克隆抗体的主要特性289

第三节 单克隆抗体的生产工艺及质量控制289

一、单克隆抗体的生产工艺290

二、单克隆抗体产品的质量控制及产品检定290

第四节 单克隆抗体与非临床安全性评价291

一、单克隆抗体非临床安全性评价的主要关注问题291

二、单克隆抗体非临床安全性评价的基本内容294

第五节 代表性单克隆抗体的非临床安全性评价研究298

一、抗血小板药物NC05017的非临床安全性评价研究298

二、抗自身免疫性疾病药物ch5D12的非临床安全性评价研究299

第十八章 疫苗非临床安全性评价302

第一节 概述302

一、非临床安全性评价的必要性303

二、对疫苗类产品的主要安全性担忧303

三、疫苗是否需要安全性评价、实验的类型和实验的设计304

四、国内的注册要求和国内外相关指导原则304

第二节 重复给药毒性实验设计的一般原则和基本要求305

一、动物的选择305

二、剂量、给药途径306

三、给药组别306

四、观测指标306

五、其他毒性实验项目308

第三节 其他需要考虑的情况309

一、佐剂、赋形剂和防腐剂309

二、疫苗的剂型与给药辅助设备309

三、减毒活疫苗、结合疫苗、单组分疫苗和DNA疫苗309

第十九章 变态反应原非临床研究安全性评价311

第一节 概述311

一、变态反应性疾病和变应原311

二、变态反应性疾病的诊治和变应原制品312

三、变应原制品的主要类型和特性313

第二节 变应原制品的生产工艺和质量控制313

一、变应原制品原材料的质控要点313

二、变应原制品生产工艺的质控要点314

三、变应原产品的质控方法315

第三节 变应原制品的标准化及其进展315

第四节 变应原制品的非临床安全评价317

一、变应原制品临床前安全评价的重要性和特殊性317

二、变应原制品临床前安全评价的一般原则318

三、安全性实验项目319

第五节 新型屋尘螨制品的安全性评价322

一、MAT免疫治疗的体外免疫学反应322

二、MAT分子的体内效力测定322

三、MAT分子的体外安全性评价323

第二十章 基因治疗药物非临床安全性评价325

第一节 概述325

一、基因治疗的发展325

二、基因治疗的含义及范围325

三、全球基因治疗临床实验的现状326

第二节 我国在基因治疗方面的进展326

一、我国的基因治疗概述326

二、我国目前在研或正在进行的临床实验327

第三节 常用病毒载体的特性和应用328

一、基因治疗的条件328

二、基因的转移方法328

三、常见病毒载体特性及应用328

第四节 临床前安全性评价及目前适用的评价规范331

一、与载体安全性有关的不良反应事件331

二、临床前安全性评价的主要目的331

三、临床前安全性评价的基本原则331

第五节 临床前安全性评价的案例解析336

一、重组腺相关病毒2-人α1抗胰蛋白酶治疗α1胰蛋白酶遗传缺陷症336

二、重组人单纯疱疹病毒HSV-1-GM-CSF抗肿瘤药物337

三、重组腺病毒SCH58500-p53基因治疗癌症339

第二十一章 反义寡核苷酸药物非临床安全性评价343

第一节 反义寡核苷酸技术概述343

一、反义寡核苷酸药物及其应用344

二、反义寡核苷酸的化学347

三、反义寡核苷酸药物的递送348

第二节 反义寡核苷酸药物与临床前安全评价349

一、生产工艺及质量控制349

二、药效学评价351

三、药代动力学352

四、毒性及安全性352

第三节 代表性反义寡核苷酸药物的安全评价353

一、药理学353

二、ADME355

三、毒理学358

第二十二章 组织工程产品非临床研究安全性评价364

第一节 概述364

一、组织工程医疗产品的基本情况364

二、组织工程种子细胞的基本情况365

第二节 组织工程医疗产品的分类、特点和质量控制366

一、组织工程产品的分类、特点和质量控制366

二、组织工程种子细胞分类、特点和质量控制367

第三节 组织工程医疗产品的非临床评价370

一、组织工程医疗产品的非临床评价370

二、组织工程种子细胞的非临床评价375

第四节 组织工程医疗产品的临床评价376

一、临床评价的基本要求376

二、临床评价的研究方法376

三、临床结果分析377

四、组织工程医疗产品的上市后安全评价377

第五节 组织工程医疗产品的风险分析377

一、预期用途／预期目的和与安全性有关的特征问题378

二、危害的风险分析379

第六节 代表性组织工程医疗产品安全评价381

一、OrcelTM双层细胞基质381

二、Carticel？自体培养软骨细胞386

第二十三章 细胞治疗类产品非临床研究安全性评价390

第一节 细胞治疗药物的基本情况390

一、细胞治疗药物的概念和范围390

二、细胞治疗的分类及主要特点391

第二节 细胞治疗产品的质量控制391

一、美国FDA对体细胞治疗产品的质量控制要求391

二、欧盟对体细胞治疗产品的质量控制要求393

三、我国对体细胞治疗产品的质量控制要求393

四、异种细胞治疗特殊的质量控制要求394

第三节 细胞治疗药物存在的安全性问题396

一、胚胎干细胞治疗的安全性问题396

二、成体干细胞治疗的安全性问题396

三、肿瘤细胞治疗的安全性问题397

第四节 细胞治疗药物的非临床安全性研究397

一、动物模型的选择和要求397

二、剂量选择398

三、给药途径和实验周期398

四、实验类型398

五、观察指标398

第五节 异种细胞治疗特殊的安全性要求399

一、免疫学和免疫毒性研究400

二、病毒传播研究400

第二十四章 生物技术药物遗传毒性和生殖毒性方面的考虑402

第一节 生物技术药物遗传毒性402

一、药物的遗传毒性评价方法402

二、生物技术药物的遗传毒性评价403

第二节 生物技术药物生殖毒性405

一、药物生殖毒性的评价方法405

二、生物技术药物的生殖毒性评价407

第二十五章 遗传修饰动物模型在生物技术药物安全性评价中的应用413

第一节 转基因动物的产生与发展414

一、转基因技术的产生414

二、转基因的一般方法414

第二节 国际上获得广泛认可的癌症动物模型417

一、TG:AC小鼠模型的建立和生物学特性417

二、RasH2转基因鼠模型的建立及生物学特性417

三、p53＋/－小鼠模型的建立及生物学特性418

四、XPA－/－小鼠模型的建立及生物学特性418

第三节 转基因动物的应用419

一、转基因动物模型对已知致癌物的应答419

二、转基因动物的其他用途及需要注意的问题420

三、转基因动物与传统动物在致癌性实验中的表现比较421

四、转基因动物在毒理学中的应用421

五、转基因动物在实际药物安全性评价中应用举例422

第四节 国际上关于转基因动物应用的指导原则427

一、FDA制定的指导原则427

二、ICH对于转基因动物在药物安全性评价中应用的规定428

第二十六章 生物技术药物安全性评价研究结果的统计处理与报告433

第一节 非临床安全性评价的主要数据类型及统计学方法选择433

一、概述433

二、数据类型及统计方法选择433

第二节 安全性评价研究中计量资料的常用统计分析方法435

一、两样本数据的统计分析435

二、多个样本数据的统计分析437

第三节 常用计数数据的统计方法441

一、两样本率的比较441

二、多样本率的比较442

第四节 常见离散型资料的统计分析444

一、符合二项分布的两个样本率的比较444

二、符合泊松分布（Poisson）分布两样本均数的比较444

三、符合负二项分布两样本均数的比较445

第五节 计算机在临床前安全性评价统计学计算中的应用445

一、安全性评价数据的统计工作量445

二、TOXSTAT 2006实现动物的均衡分组446

三、TOXSTAT 2006实现两个样本计量数据的统计决定树448

四、TOXSTAT 2006实现多个样本计量数据统计决定树451

五、TOXSTAT 2006实现Ridit检验452

第二十七章 新技术在生物技术药物安全评价研究中的应用455

第一节 荧光原位杂交技术455

第二节 生物芯片技术456

第三节 实时荧光定量PCR技术459

第四节 固相酶联免疫斑点技术462

第五节 流式细胞术464

第六节 遥测技术467

第七节 膜片钳技术468

第八节 BIAcore技术470

第九节 免疫组化技术472

第十节 转基因动物472

第二十八章 热原检测与评价476

第一节 热原及其本质476

第二节 热原导致机体发热的机制及最新研究进展479

一、机制479

二、Toll样受体、分布以及识别外源性热原的最新研究进展479

第三节 各种热原检测方法检测范围和应用领域比较481

第二十九章 实验动物替代方法在药物安全性评价中的应用485

第一节 概述485

一、动物实验替代方法理论的形成485

二、国内外3R研究485

三、3R研究的意义492

第二节 动物实验替代方法的概念与研究内容493

一、概念493

二、研究内容494

第三节 动物实验替代方法在生物技术药物安全性评价中的应用495

一、细胞实验技术495

二、免疫学实验技术496

三、转基因动物技术497

四、反转录酶活性测定技术497

五、分子生物学实验技术498

六、数学模型与计算机模拟技术499

七、热原检测的全血细胞实验技术499

第四节 动物实验替代方法的验证、认可与应用501

一、验证的概念501

二、验证的基本要求501

三、验证的主要程序501

第五节 动物实验替代方法在生物技术药物安全性评价中的发展与展望503

第三十章 实验动物质量控制505

第一节 实验动物的质量控制505

一、实验动物的质量标准505

二、影响实验动物的生物因素及其控制512

三、影响实验动物的环境因素及其控制514

四、实验动物质量的规范化管理516

五、实验动物质量对安全评价实验的影响516

第二节 动物源性药物的病毒检测517

一、动物源性药物的生产基质517

二、动物源性药物的生物安全考虑520

三、动物源性药物中病毒污染的检测技术522

四、动物源性生物技术药物的质量管理525

附录一：国家药物安全评价监测中心大事记529

附录二：缩略语534

附录三：生物技术药物安全性评价相关指导原则文件542

附录四：与生物技术药品安全性评价有关的一些重要网站550

索引553