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第一章 概述1

第一节 临床前安全性评价的目的意义1

一 历史教训不可忘记2

二 正确评估新药临床前的安全性评价3

第二节 基本内容和要求5

一 基本内容5

二 基本要求6

第三节 评价程序7

第二章 影响毒性作用的因素9

第一节 药物理化性质对毒性作用的影响9

一 脂水分配系数9

二 电离度10

三 溶解度10

第二节 种属差异和个体差异对毒性作用的影响10

一 实验动物的种属和品系与毒性反应11

二 实验动物个体因素与毒性效应14

第三节 赋形剂及给药途径16

一 赋形剂与毒性效应16

二 给药途径与毒性效应17

第四节 实验室条件与操作技术19

一 实验室条件与毒性效应19

二 操作技术与毒性效应22

第三章 急性毒性试验23

第一节 目的意义23

一 了解新药急性毒性的强度23

二 可计算新药相对毒性参数24

三 为临床毒副反应的监测提供参考依据25

四 为长期毒性、蓄积毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据26

五 其他方面26

第二节 基本内容和要求27

一 动物27

二 给药途径27

三 剂量和分组27

四 给药容积27

五 观察记录27

六 剖检28

七 结果处理28

八 最大耐受剂量测定28

第三节 急性毒性试验中LD_(50)计算方法29

一 急性毒性试验中LD_(50)计算方法29

二 常用计算方法简介29

第四节 有关问题34

一 对急性毒性试验的不同看法34

二 急性毒性试验中应注意的问题36

第四章 长期毒性试验43

第一节 目的意义43

第二节 基本内容和要求43

一 动物44

二 饲养管理44

三 受试药44

四 给药途径44

五 剂量及分组44

六 给药周期45

七 检测指标45

八 恢复期观察45

九 检测指标的时间45

十 资料整理46

第三节 剂量设计46

一 重要性46

二 要求46

三 方法47

四 剂量的表示方法47

五 剂量用体表面积和体重表示的换算48

六 剂量设计中的几个实际问题48

第四节 有关问题50

一 对受试药的要求51

二 对动物的要求51

三 对饲养管理的要求53

四 必须重视预测53

五 合理分组54

六 给药途径54

七 实验周期55

八 指标选择57

九 方法公认60

十 测试次数60

十一 停药观察60

十二 数据处理61

十三 结果分析61

十四 资料整理61

第五章 特殊毒理评价63

第一节 特殊毒理评价概述63

第二节 各国新药特殊毒理评价的要求64

第三节 我国新药特殊毒性试验的要求与特点67

第四节 特殊毒性试验结果的判断与评价69

第五节 新药特殊毒性试验中常遇到的几种情况及处理原则72

一 试验项目不符合《新药审批办法》要求72

二 剂量设计中的问题72

三 试验方法的适用性问题73

四 新药试验样品的溶解性问题74

第六节 新药特殊毒性试验的对照问题75

一 空白对照75

二 阴性对照75

三 溶剂对照75

四 其他对照75

五 阳性对照75

六 代谢活化剂(S9)对照75

第六章 新药临床前致突变性试验方法78

第一节 鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验78

一 试验准备78

二 诱变试验操作步骤85

三 试验剂量设置86

四 代谢活化86

五 对照87

六 试验结果的分析与判定87

第二节 中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验89

一 细胞染色体试验基本设备89

二 细胞培养器皿和用品91

三 细胞培养用品的清洗和消毒91

四 培养液和各种常用溶液的配制92

五 试验细胞的准备94

六 新药的细胞毒性测定及试验浓度的确定96

七 细胞染色体畸变试验97

八 细胞收获与染色体标本的制备98

九 染色体畸变观察99

十 染色体畸变结果的判定101

第三节 啮齿动物微核试验102

一 试验器材准备与动物要求102

二 试剂及染色液配制104

三 小鼠骨髓微核试验的设计104

四 微核玻片标本的制作106

五 标本染色与镜检计数107

六 结果事判定107

第七章 新药致癌性试验111

第一节 药物致癌性问题111

第二节 新药致癌性试验前提112

第三节 新药致癌试验方法112

一 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验112

二 小鼠致癌试验115

第八章 生殖毒性试验117

第一节 试验准备117

一 试验前的基础资料准备117

二 试验动物的预算和请领118

三 试验动物的检疫118

四 试验动物的驯养119

五 试验动物的标记119

六 一般生殖毒性试验的准备工作120

七 致畸敏感期毒性试验的准备工作121

八 围产期毒性试验的准备工作121

第二节 试验设计122

一 动物选择122

二 剂量设计的原则和依据123

三 动物分组123

四 给药方法124

第三节 试验程序129

一 交配129

二 妊娠动物的判别131

三 动物处死方法132

四 观察指标133

五 操作方法135

第四节 结果分析和评价149

一 一般生殖毒性试验统计指标及数据处理149

二 致畸敏感期毒性试验的统计指标及数据处理149

三 围产期毒性试验的统计指标及数据处理150

第九章 其他毒性试验152

一 皮肤用药毒性试验152

二 腔道用药毒性试验157

三 药物依赖性试验159

四 抗生育药毒性试验162

五 细胞毒性抗肿瘤药毒性试验163

六 制剂常规安全试验164

第十章 毒性作用机理170

第一节 概述170

一 从不同层次解释中毒机理170

二 研究中毒机理的思路与步骤172

第二节 肝脏毒理173

一 外源性化学物质可能引起的肝损害类型173

二 肝脏毒理研究方法176

第三节 肾脏毒理177

一 肾脏易受外源性化学物质损害的原因177

二 中毒性肾损害的类型178

三 常见肾脏毒物178

四 肾脏毒性作用机理178

五 肾脏毒理研究方法179

第四节 神经系统毒理180

一 神经性毒物的作用特点181

二 神经系统病变分型181

三 具有神经毒性的药物182

四 神经毒理研究方法182

第五节 免疫毒理185

一 外源性化学物质对免疫系统作用的特点185

二 具有免疫毒性的外源性化学物质185

三 外源性化学物质对免疫功能影响的表现186

四 对免疫功能影响的机理187

五 免疫毒理研究方法188

第六节 其他器官毒理192

一 眼睛毒理192

二 药物对耳的毒性作用194

第十一章 毒理病理学检查197

第一节 病理学检查的目的和意义197

一 目的和意义197

二 病理学检查的特点197

第二节 病理学检查涉及的基本问题198

一 受试药物和动物的一般情况198

二 实验设计中实际与理论的差别199

三 病理学检查中须注意的几个问题199

四 详细记录观察结果为诊断提供完整病理资料200

五 药物毒性作用的靶器官和蓄积库及生物转化200

六 诱癌试验的病理检查201

第三节 病理检查202

一 病理检查的层次202

二 实验动物解剖和一般检查202

三 取材205

四 固定206

五 显微镜检查207

六 药物或毒物致靶器官损伤的基本病变和作用机理210

七 影响形态观察的因素211

八 病理诊断的鉴别212

第四节 药物毒性作用引起各脏器的病理学损伤212

一 药物引起肝脏的损伤212

二 药物引起肾脏的损伤216

三 药物引起肺脏的损伤216

四 药物引起消化道的损伤217

五 药物引起心血管系统的损伤218

六 药物引起脾脏的损伤218

七 药物引起免疫器官的损伤219

八 药物引起肾上腺的损伤219

九 药物引起神经系统的损伤219

十 药物引起骨和关节肌肉的损伤220

十一 药物引起眼球的损伤221

十二 药物引起听觉的损伤221

十三 药物引起皮肤的损伤221

第十二章 新药临床前安全性评价组织管理与规范化223

第一节 优良实验室规范的源起223

第二节 在我国实施GLP的必要性224

第三节 世界各国颁布GLP规范概况225

第四节 GLP规范常用的术语226

第五节 GLP规范的主要内容227

一 人员的组成和职责227

二 标准操作规程228

三 试验计划书的制订229

四 供试品与对照品的管理230

五 实验动物的饲养与管理231

六 总结报告书的撰写231

记录、资料和标本的管理232

八 质量保证部门232

九 试验研究的实施234

十 设施的监督检查235

第六节 对实施GLP的几点看法236