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第一部分 介绍3

介绍3

第1章 生物工艺设计，计算机辅助5

1.1引言5

1.2使用计算机辅助的益处6

1.3市售工具7

1.4单克隆抗体例子7

1.5多产品车间设计和运行17

1.6摘要和结论19

第二部分 细胞的下游回收和蛋白质捕获23

第2章 细胞分离，离心23

2.1引言23

2.2离心分离23

2.3离心机的类型23

2.4流体与粒子动力学28

2.5离心分离机的理论尺寸30

2.6离心机类型和尺寸选择31

2.7一些应用描述34

2.8安装和运转36

2.9离心与微滤相比37

第3章 细胞破碎，微观机械特性40

3.1引言40

3.2微生物：组成与形态40

3.3微生物的微观力学性能41

3.4细胞破碎44

3.5不同细胞破碎设备的比较49

3.6微观机械学结果与细胞破碎结果的相关性49

第4章 细胞分离，酵母絮凝作用52

4.1引言52

4.2微生物聚集和絮凝：范围和定义52

4.3酵母絮凝的遗传学53

4.4酵母絮凝的分子机制53

4.5诱导型和组成型絮凝菌株的对比55

4.6影响酵母絮凝的环境因素56

4.7酵母絮凝和生物技术过程57

4.8总结61

第5章 细胞壁破碎和裂解65

5.1引言65

5.2细胞壁65

5.3破碎率的判定66

5.4细胞壁破碎方法67

5.5细胞破碎对下游操作中的效果71

5.6通过蛋白质捕获中裂解的集成来进行过程强化72

第6章 膨胀床色谱法，生物质沉积的表面能量学75

6.1引言75

6.2 EBA技术上的挑战76

6.3在EBA过程中生物质沉积的表面热力学78

6.4表面能量学与蛋白质吸附81

6.5总结81

第7章 助滤剂85

7.1引言85

7.2工艺简述85

7.3动态过滤过程中的多孔介质86

7.4硅藻土过滤的基本原理86

7.5级别的选择与优化88

7.6级别选择的系统性方法开发方案89

7.7总结90

第8章 蛋白质吸附，扩张床91

8.1引言91

8.2理论92

8.3工作原理93

8.4设备95

8.5应用97

第三部分 下游净化工艺开发101

第9章 生物制药中纯化过程按比例缩小模型的建立101

9.1引言101

9.2总体考虑101

9.3离心分离101

9.4均一化作用103

9.5重折叠103

9.6沉淀104

9.7色谱法105

9.8微滤和超滤/渗滤106

9.9通过色谱法和过滤进行病毒清除108

9.10病毒灭活109

9.11膜吸附器110

9.12总结110

第10章 模拟移动床的吸附作用114

10.1引言114

10.2层析分离的原理116

10.3操作条件的设计119

10.4应用124

10.5 SMB技术的改进130

10.6结束语132

第11章 蛋白质在合成材料上的吸附136

11.1交界面136

11.2交界面处的蛋白质136

第12章 蛋白质纯化的亲和融合145

12.1引言145

12.2蛋白质快速捕获系统146

12.3表达蛋白的稳定化147

12.4生产蛋白质的检测148

12.5亲和标签的去除148

12.6作为抗原使用的融合蛋白149

12.7疫苗研究的免疫原亚基149

12.8总结150

第13章 生物分离，磁珠吸附152

13.1引言152

13.2精选的规模化的合成过程157

13.3磁性吸附剂用于实验室分离159

13.4磁性分离技术162

13.5总结164

第14章 生物工艺开发中的高通量技术167

14.1引言167

14.2应用于上游细胞培养工艺开发的高通量技术168

14.3高通量技术在下游纯化工艺开发中的应用172

14.4高通量形式需要的分析检测180

14.5高通量技术试验设计181

14.6结论192

第15章 大规模蛋白纯化与自切割融合标签195

15.1引言195

15.2传统亲和标签技术195

15.3蛋白质自切割196

15.4传统的自切割标签197

15.5自切割融合标签198

15.6自切割融合标签的技术优势、经济性和前景202

第16章 脂多糖，脂多糖去除，去除热源法205

16.1引言205

16.2内毒素：化学与物理性质205

16.3内毒素作用机制206

16.4内毒素去除技术的应用206

16.5生物技术制造工艺中的内毒素去除208

第17章 生物技术中的多孔介质210

17.1引言210

17.2一般定义210

17.3多孔介质的特征211

17.4多孔系统的传递现象213

17.5生物过程中的多孔介质214

17.6结论218

第18章 蛋白质聚集与沉淀，检测与控制222

18.1引言222

18.2联合方法模拟聚集和沉淀，并确定复合物的结构222

18.3测量溶解度和蛋白质联系的光谱法222

18.4理解蛋白质-溶剂相互作用蛋白质稳定性的实际意义229

18.5确定一个蛋白质的表面电荷和疏水性230

18.6用不同的基团盐溶和沉淀经验模型230

18.7测定助溶剂对蛋白质折叠影响的模型231

18.8计算机设计更多的可溶性蛋白234

18.9自动同源建模235

18.10利用CLUSTAL、MASIA、NOAH、DIAMOD和FANTOM程序进行自校正距离几何模型的制作，设计蛋白质的三维模型235

18.11结论237

第四部分 下游回收与蛋白质纯化装置设计247

第19章 在下游工艺中的清洁和消毒247

19.1引言247

19.2为下游生物工艺设计有效清洁方案247

19.3层析介质249

19.4交叉流过滤252

19.5设备255

19.6消毒与灭菌256

19.7清洁验证257

19.8结论257

第20章 原位清洁258

20.1引言258

20.2 CIP系统的要求258

20.3 CIP程序概述258

20.4 CIP用化学物质259

20.5 CIP设计和构造260

20.6 CIP系统结构262

20.7自动化263

20.8验证与确认263

第21章 大规模层析柱，流量分配建模265

21.1引言265

21.2放大层析的挑战266

21.3管壁效应分析267

21.4柱床压缩和流量间耦合的建模268

21.5硬件设计对大规模层析柱液流的影响271

21.6洗脱液流动与HETP分析建模273

21.7总结278

第22章 泵，工业化281

22.1引言281

22.2理论281

22.3离心泵284

22.4容积泵285

22.5驱动器287

22.6生物加工过程用泵的特殊考虑288

22.7故障排除289

第五部分 下游的现行药品生产质量管理规范操作295

第23章 血浆蛋白的亲和层析295

23.1引言295

23.2亲和纯化中的配基和介质295

23.3亲和层析在血浆蛋白制品中的应用296

23.4亲和层析提取蛋白质的质量控制301

23.5结论302

第24章 抗体纯化、单克隆抗体和多克隆抗体305

24.1引言305

24.2下游过程方法305

24.3亲和层析305

24.4离子交换层析306

24.5疏水相互作用层析（HIC）307

24.6羟基磷灰石层析308

24.7复合模式层析308

24.8免疫球蛋白M（IgM）纯化309

24.9平台技术309

24.10结论310

第25章 病毒颗粒的层析纯化312

25.1引言312

25.2层析分离方法312

25.3吸附层析法314

25.4离子交换层析316

25.5疏水相互作用层析318

25.6多模式方法318

25.7其他多模式方法319

25.8生物特异性亲和层析319

25.9流程开发320

25.10样品的界定320

25.11样品制备320

25.12初始筛选321

25.13生物特异性亲和323

25.14初步结果的解释323

25.15结束语325

25.16推荐读物326

第26章 疏水相互作用层析329

26.1引言329

26.2疏水作用329

26.3疏水相互作用层析330

26.4介质分类和层析结果模型332

26.5层析条件333

26.6再生和原位清洁333

26.7优化过程334

26.8应用336

第27章 层析法，径向流技术338

27.1引言338

27.2径向流层析柱构型339

27.3 RFC层析柱的装填程序340

27.4 RFC柱的压差340

27.5径向流柱与轴向流柱的对比341

27.6 RFC柱的利与弊342

27.7应用实例342

27.8径向流层析的数学模型344

27.9 RFC柱的放大346

27.10结束语347

第28章 生物材料的干燥349

28.1引言349

28.2生物制品的干燥349

28.3干燥对生物技术产品质量的影响350

28.4干燥的基本原理351

28.5普通使用的干燥机351

28.6一些新兴干燥技术354

28.7结束语360

第29章 冷冻干燥与制药364

29.1引言364

29.2药品冷冻干燥364

29.3冷冻干燥过程中的挑战和新进展371

第30章 冷冻，生物制药378

30.1引言378

30.2溶液的冷冻378

30.3解冻385

30.4冻融放大386

30.5结论388

第31章 膜色谱390

31.1引言390

31.2基本理念390

31.3膜吸附过程的限制因素397

31.4吸附膜的性能优化399

31.5膜吸附在纯化流程中的位置399

31.6应用400

31.7小结403

第32章 膜分离407

32.1膜分离407

32.2引言407

32.3膜分离的三种主要应用407

32.4膜与膜工艺分类407

32.5膜化学成分、结构与功能409

32.6膜制造方法409

32.7膜工艺如何操作410

32.8结论414

第33章 质粒纯化415

33.1引言415

33.2治疗性质粒415

33.3细胞裂解416

33.4色谱方法417

33.5非色谱方法419

33.6产业化工艺421

33.7总结和展望422

第34章 蛋白质层析，工业规模425

34.1引言425

34.2层析工艺放大425

34.3工业规模的层析参数对工艺的影响425

34.4工业规模的层析包括的要素426

34.5层析的建立428

第35章 蛋白质结晶动力学431

35.1溶液中的蛋白质分子431

35.2均相成核433

35.3异相成核437

35.4非经典成核方法439

35.5晶体生长441

35.6强制溶液流态结晶444

第36章 蛋白质纯化，含水液相萃取449

36.1引言449

36.2生物化学原理449

36.3备选两相系统451

36.4应用453

36.5总结456

第37章 蛋白质超滤459

37.1引言459

37.2理论基础460

37.3膜材质、特性和污垢461

37.4模块和设备464

37.5设备467

37.6工艺设置467

37.7过程设计——超滤468

37.8高通量切向流过滤470

37.9工艺放大472

第38章 病毒截留过滤器474

38.1工艺病毒学概述474

38.2操作原则475

38.3滤器本身的属性476

38.4工艺考虑477

38.5过滤模式477

38.6滤器种类477

38.7完整性测试478

38.8性能479

38.9验证（病毒清除率评价）研究481

38.10未来趋势482

38.11结论483

第六部分 生物制药设备的设计487

第39章 生物制药设施的设计和验证487

39.1引言487

39.2设计符合性487

39.3风险管理493

39.4确认/验证495

39.5工艺验证497

第40章 生物工艺的封闭系统500

40.1引言500

40.2封闭系统的定义500

40.3封闭系统设计501

40.4对工厂设计的影响501

40.5对操作的影响503

40.6小结504

第41章 一次性使用下游处理用品的工厂设计505

41.1引言505

41.2工厂设计505

41.3细胞培养509

41.4纯化514

41.5在灌装车间的应用516

41.6培养基和缓冲剂521

41.7成本522

41.8结论525

第42章 生产厂房的现行药品生产质量管理规范528

42.1设施设计的基本要素528

42.2 HVAC系统参数设计535

第43章 采暖、通风和空气调节540

43.1引言540

43.2 HVAC设计过程540

43.3监管和法规考虑541

43.4温度、湿度和气流542

43.5压差543

43.6空气处理系统544

43.7除湿机545

43.8加湿器546

43.9空气处理单元的应用546

43.10回风和排风机的选择和定位546

43.11高效空气过滤器547

43.12空气终端控制装置547

43.13空气终端出风口548

43.14管道材质、压力和洁净度548

43.15 系统运行程序548

43.16应急电源549

43.17建筑物控制和自动化系统549

43.18测试、平衡与清洁550

43.19验证550

43.20总结551

第44章 在线蒸汽灭菌552

44.1引言552

44.2应用552

44.3在线蒸汽灭菌技术552

44.4 SIP替代技术556

第七部分 FDA现行药品生产质量管理规范合规性561

第45章 制药生物负载量检测561

45.1引言561

45.2生物负载考虑事项561

45.3标准检验方法562

45.4新兴快速检测技术567

45.5总结569

第46章 色谱法，工业规模验证572

46.1引言572

46.2系统要求572

46.3 CFR第11部分用于非生物测定的封闭系统的软件评估检查表572

46.4 GMP要求580

46.5结论580

第47章 药品生产质量管理规范和大型工业程序规范581

47.1引言581

47.2设施监管指南582

47.3设施性能确认的主要关注点585

47.4对不符合和偏差的调查592

第48章 质量源于设计596

48.1生物制药开发596

48.2实施QbD的关键阶段596

48.3生物制药的质量风险管理597

48.4生物制药的设计空间599

48.5生物制药生产中的过程分析技术（PAT）600

48.6假定的生物制药QbD事例研究：阴离子交换层析601

48.7 FDA的生物制药QbD试验项目604

48.8总结604

第49章 法规要求，欧洲共同体606

49.1欧洲联盟606

49.2欧洲药品管理局608

49.3由EMEA协调的新药审批途径610

49.4欧洲药品管理局在药物开发和制造领域的作用613

49.5结束语613

索引615