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1.1　移植免疫生物学的早期历史1

1.1.1　外科技术突破1

1　移植免疫生物学导论1

1.1.3 MHC的发现3

1.1.2　移植规律的早期认识3

1.1.4　Peter Medawar的贡献4

1.2.1　移植免疫生物学与免疫学5

1.2　移植免疫生物学的近代历史5

1.1.5　免疫学的贡献5

1.2.2　移植免疫生物学与免疫遗传学9

1.2.3　移植免疫生物学与异种移植10

1.2.4　移植免疫生物学与组织工程12

1.3.2　移植免疫生物学的研究方法13

1.3.1 移植免疫生物学面临的问题及研究思路13

1.3　移植免疫生物学展望13

参考文献14

2　MHC结构与功能15

2.2 小鼠MHC系统16

2.1　概述16

2.2.1　主要研究方法17

2.2.2　H-2抗原和Ia抗原20

2.2.3 H-2复合体的基因组成21

2.2.4　小鼠MHC-Ⅰ类和Ⅱ类分子的结构22

2.3.1　HLA研究简史23

2.3 人类MHC系统的基因结构与遗传23

2.3.2 人类MHC的基因结构与组成24

2.3.3 HLA的遗传特点与有关名称的含义27

2.3.5　HLA家庭研究28

2.3.4 HLA的群体研究28

2.4.1 HLA Ⅰ、Ⅱ类分子的结构29

2.4 人类MHC结构与功能29

2.4.2 HLA的国际命名30

2.4.3 人类MHC的生物学功能33

2.4.4 HLA与医学的关系35

结语37

参考文献38

3.1.1　抗原及其免疫原性40

3.1　抗原概述40

3　移植抗原40

3.1.2　抗原表位42

3.1.3　抗原分类43

3.2.1 MHC多态性是造成移植物排斥的遗传学因素44

3.2　经典MHC抗原：决定移植物排斥的关键成分44

3.2.2　T细胞对MHC抗原的识别46

3.3.1 非经典MHC-Ⅰ类分子51

3.3　非经典MHC-Ⅰ类抗原：NK细胞对MHC抗原的识别51

3.3.2　MHC-Ⅰ类分子作为配体参与NK细胞激活52

3.4　糖类抗原：移植受者预存抗体识别的主要目标54

3.3.3　其他非经典MHC分子和移植物排斥54

3.4.2　ABO血型抗原55

3.4.1　非T细胞依赖性抗原及其特点55

3.4.3　异种移植超急性排斥抗原56

3.5.1 病原体相关分子模式和模式识别受体58

3.5　细菌胞壁抗原：启动固有免疫应答的关键成分58

3.4.4　甘露糖抗原58

3.5.2　Toll样受体启动的信号转导和相关基因激活59

3.5.4　磷酸抗原对γδT细胞的激活60

3.5.3 脂质抗原、CD1分子和NKT细胞的激活60

参考文献61

4.1.1　专职抗原呈递细胞64

4.1　抗原呈递细胞64

4　抗原加工呈递与淋巴细胞激活64

4.2 蛋白质抗原加工呈递的两条主要途径67

4.1.2　非专职抗原呈递细胞67

4.2.1　T细胞识别抗原的特点68

4.2.2　外源性抗原加工呈递的内体／溶酶体途径69

4.2.3 内源性抗原加工呈递的胞质溶胶途径71

4.3.1 抗原识别信号：由TCR/CD3复合体传递的第一信号73

4.3 激活T细胞的各种信号和共刺激分子73

4.3.2　激活信号：由共刺激受体传递的第二信号75

4.3.3　增殖信号：由细胞因子受体传递的第三信号77

4.4　T细胞对移植抗原的直接识别和间接识别78

4.4.2 T细胞对非己MHC抗原的间接识别79

4.4.1　T细胞对非己MHC抗原的直接识别79

4.5.1 B细胞对蛋白质抗原的识别80

4.5 B细胞的激活与抗体产生80

4.4.3 T-APC种间辅助分子的不可接近性可改变对异种MHC抗原的识别格局80

4.5.2 B细胞活化的第二信号81

4.5.3　抗体亲和力成熟和类别转换82

4.5.4　非蛋白质抗原对B细胞的激活及其在移植排斥中的意义83

参考文献84

4.5.5　不同类别抗体的效应功能84

5.1.1 T细胞表面分子及其作用86

5.1 T淋巴细胞86

5　移植免疫效应细胞86

5.1.2 T细胞亚群89

5.1.3 T细胞功能90

5.2 B淋巴细胞92

5.2.1 B细胞表面分子及其作用93

5.2.2 B细胞亚群94

5.2.3 B细胞功能95

5.3.2 NK细胞表面标志与分类96

5.3.1 NK细胞来源及组织分布96

5.3 自然杀伤细胞96

5.3.3 NK细胞受体与识别98

5.3.4 NK细胞生物学功能101

5.4.1 NKT细胞的主要特征103

5.4 NKT细胞103

5.4.3 NKT细胞发育生物学104

5.4.2 NKT细胞的分类与表型104

5.4.4 NKT细胞生物学功能105

参考文献106

结语106

6.1　移植排斥概述108

6　移植排斥类型108

6.2.1　宿主抗移植物排斥110

6.2 同种异基因移植排斥110

6.3　猪→人异种移植排斥类型114

6.2.2　移植物抗宿主排斥114

6.3.2　延迟性异种移植排斥115

6.3.1　超急性排斥115

6.3.3　急性细胞性排斥116

6.3.4　慢性排斥117

结语118

参考文献119

7.1.1　移植抗原的免疫调节作用123

7.1　抗原抗体的免疫调节123

7　移植免疫状态的调节123

7.2.1　发挥调节作用的T细胞124

7.2　免疫细胞和细胞因子的免疫调节124

7.1.2　抗体的反馈调节124

7.2.2　抗原呈递细胞对淋巴细胞的调节作用126

7.2.4　细胞因子的免疫调节作用127

7.2.3　NK细胞的免疫调节127

7.3　分子与信号转导水平的免疫调节128

7.3.2 免疫细胞抑制性受体的免疫调节作用129

7.3.1　免疫细胞信号转导中蛋白质磷酸化和脱磷酸化的反馈调节作用129

7.3.3 Fas/FasL介导的凋亡在免疫负相反馈调节中的作用130

7.4　独特型与抗独特型网络的免疫调节131

7.5.1　嵌合类型132

7.5　嵌合与免疫耐受的调节132

7.5.3　嵌合诱导免疫耐受的机制133

7.5.2　嵌合与移植耐受的认识过程133

参考文献134

7.5.4　嵌合的检测方法134

8.2　肾脏移植病理136

8.1 免疫排斥反应病理诊断标准的建立136

8 实体器官移植病理诊断与鉴别诊断136

8.2.2　移植肾病变评分标准137

8.2.1　供肾活检137

8.2.3　移植肾急性排斥反应诊断与分级138

8.2.4　慢性移植肾病141

8.2.5　鉴别诊断142

8.3.2　移植肝排斥反应评分标准144

8.3.1　供肝活检144

8.3　肝脏移植病理144

8.3.3　超急性排斥病理诊断145

8.3.4　急性细胞性排斥病理诊断146

8.3.5　慢性排斥病理诊断148

8.3.6　鉴别诊断149

8.4　心脏移植病理150

8.5.1　肺移植病理151

8.5　其他实体器官移植病理151

8.6　移植物抗宿主病152

8.5.3　小肠移植病理152

8.5.2　胰腺／胰岛移植病理152

参考文献153

结语153

9.1.2　免疫抑制的历史沿革157

9.1.1　免疫抑制的概念157

9　免疫抑制药物机制及应用157

9.1　免疫抑制的概念及其发展历史157

9.2.1　物理疗法158

9.2　免疫抑制非药物治疗158

9.2.2　手术疗法159

9.2.4　特异性抗原输注160

9.2.3　血浆置换160

9.3　免疫抑制药物的分类及应用161

9.2.5　局部免疫抑制161

9.3.2 免疫抑制药物的作用机制及不良反应162

9.3.1　免疫抑制药物分类162

9.3.3　钙调神经蛋白抑制药物167

9.3.4 mTOR（哺乳类雷帕霉素靶分子）抑制药物172

9.3.5　生物性免疫抑制药物174

9.3.6　其他新型免疫抑制药物177

9.4.1　免疫抑制药物使用原则179

9.4　免疫抑制药物的合理应用179

9.4.2　免疫抑制药物临床使用要点180

结语181

9.4.3　临床免疫抑制方案181

参考文献182

10.1.2　免疫抑制药物时代183

10.1.1　移植手术时代183

10　肾移植免疫生物学基础与临床183

10.1　肾移植发展史183

10.2.2 肾移植排斥反应的种类及机制184

10.2.1　移植免疫学基础184

10.2　肾移植免疫学184

10.2.4　免疫耐受现象及思考185

10.2.3　排斥反应监测和诊断中存在的问题185

10.3.2 HLA抗体筛选186

10.3.1 HLA分型186

10.3　组织配型186

10.3.5 组织配型中有争议的问题187

10.3.4　致敏受者的组织配型187

10.3.3 新的配型策略——HLA氨基酸残基配型187

10.4.1　个体化用药原则188

10.4　免疫抑制药物应用188

10.5.1 DGF影响因素189

10.5　移植肾功能延迟恢复189

10.4.2 免疫抑制药物应用中有争论的问题189

参考文献190

10.5.2 DGF处理措施190

11.1.1　超急性排斥反应192

11.1　肝移植排斥反应192

11　肝移植免疫生物学基础与临床192

11.1.2　急性排斥反应193

11.2.2　远缘异种肝移植194

11.2.1　近缘异种肝移植194

11.1.3　慢性排斥反应194

11.2　异种肝移植免疫排斥反应及病理194

11.3.1　供受者间遗传背景的影响195

11.3　肝移植耐受现象及机制195

11.3.5　移植肝脏浸润性T细胞原位凋亡196

11.3.4　高量耐受196

11.3.2　肝脏的解剖和生理特点196

11.3.3 可溶性MHC-Ⅰ类抗原和（或）MHC-Ⅱ类抗原196

11.3.6　微嵌合体形成197

11.3.7　诱导耐受的临床试验198

参考文献199

12.1.1　早期探索202

12.1　造血干细胞移植的历史202

12　造血干细胞移植免疫生物学基础与临床202

12.1.2　人类造血干细胞移植的发展203

12.3 造血干细胞移植的移植物抗宿主病204

12.2 造血干细胞移植的宿主抗移植物反应204

12.3.1 GVHD临床表现和病理学特征205

12.3.2　GVHD病理生理学机制206

12.3.3 GVHD的细胞因子网络210

12.3.4 GVHD防治策略211

12.4　移植物抗白血病作用213

12.5　供者淋巴细胞输注214

参考文献216

13.1.1　多器官联合移植的特点217

13.1 多器官联合移植的特点及免疫学表现217

13 多器官联合移植免疫生物学基础与临床217

13.2.1　联合肝脏的多器官移植218

13.2　部分多器官联合移植类型218

13.1.2　多器官联合移植的免疫学表现218

13.2.4　联合胰腺的多器官移植220

13.2.3　联合肠的多器官移植220

13.2.2　联合骨髓的多器官移植220

结语221

13.2.5　器官簇移植221

参考文献222

14.1　胰腺移植224

14　胰腺／胰岛移植免疫生物学基础与临床224

14.1.3　胰腺移植效果225

14.1.2　胰腺移植受者选择225

14.1.1　胰腺移植术式225

14.2.1　胰岛细胞分离与纯化（自动化方法）226

14.2　胰岛移植226

14.1.4　移植排斥反应早期诊断226

14.3　胰腺／胰岛移植物排斥机制227

14.2.2　胰岛植入227

14.4.2　免疫隔离技术228

14.4.1　免疫抑制药物的应用228

14.4 防止移植物排斥的策略和方法228

14.5　异种胰岛移植229

14.4.3　基因治疗途径229

14.5.2　异种胰岛移植免疫耐受诱导230

14.5.1 猪到人异种胰岛移植临床试验230

结语231

14.5.4　异种胰岛移植的前景231

14.5.3　异种胰岛移植的潜在问题231

参考文献232

15.2.1 免疫耐受现象的早期观察234

15.2　免疫耐受相关经典免疫学理论及其沿革234

15　移植耐受的诱导234

15.1　免疫耐受的概念234

15.2.2　“自我-非我”理论235

15.2.4　“危险信号”模型236

15.2.3　“感染性非我和非感染性自我”假说236

15.3.3　克隆忽略237

15.3.2　克隆抑制或克隆无能237

15.2.5　其他与免疫耐受相关的学说237

15.3　诱导和维持移植免疫耐受的免疫学机制237

15.3.1　克隆清除237

15.4.1 给予供者抗原主动诱导移植免疫耐受238

15.4　诱导和维持移植免疫耐受的基本方法238

15.4.2 阻断移植物或宿主特异性免疫应答241

15.4.3　调控T细胞亚群分化、诱导免疫偏离和发挥T细胞的调节作用245

15.4.4　其他诱导免疫耐受方法247

参考文献251

结语251

16　慢性移植物失功机制及干预253

16.1.2　移植肾小球病254

16.1.1　慢性移植物肾病254

16.1　CGD的临床表现及诊断254

16.1.6　复发或新发的肾脏疾病255

16.1.5　移植肾动脉狭窄255

16.1.3　急性排斥255

16.1.4　慢性钙调神经蛋白抑制剂的肾毒性255

16.2.1　MHC配型的意义256

16.2.2 MHC-Ⅰ相关抗原与CGD256

16.2 CGD相关的供者特异性免疫因素256

16.2.4　组织抗原与CGD257

16.2.3 次要组织相容性抗原与CGD257

16.3.1　病毒感染与CGD258

16.3 CGD相关的供者非特异性免疫因素258

16.3.2　真菌感染与CGD260

16.4.1 缺血再灌注损伤与CGD261

16.4　CGD相关的非免疫因素261

16.3.3 细菌感染与CGD261

16.4.2　免疫抑制剂与CGD264

16.4.3　心血管疾病及代谢异常与CGD265

16.5.2　循证医学、政府决策和基础研究对CGD防治的推动作用266

16.5.1　临床一体化防治策略266

16.5　CGD防治策略266

参考文献267

结语267

17.1.1　移植感染类型271

17.1　移植感染的类型及现状271

17　移植感染及干预271

17.1.3　抗病毒药物273

17.1.2　病毒感染诊断方法273

17.2.1 CMV病毒学基础274

17.2　移植后CMV感染基础与临床274

17.2.2　CMV临床研究275

17.3.3　小分子抑制物的研发281

17.3.2　新型疫苗开发281

17.3　移植感染干预的新方法的研究281

17.3.1　转基因策略281

参考文献282

结语282

18.1.2　植物来源免疫抑制剂286

18.1.1　动物来源免疫抑制剂286

18　移植免疫相关抗体工程286

18.1　生物免疫抑制剂研究概况286

18.2.1 抗CD3抗体287

18.2 FDA批准用于抗排斥反应的抗体287

18.2.2 抗IL-2R（CD25）抗体291

18.3.1　新靶分子的发现292

18.3　抗体作为免疫抑制剂的发展趋势292

18.3.2　抗体人源化和人源抗体的制备294

参考文献296

19　异种移植的前沿与探索299

19.1.1　异种移植临床探索300

19.1 异种移植临床前及临床探索300

19.1.2　猪→非人灵长类异种移植模型研究301

19.2.1　遗传相似性研究303

19.2　适合用于异种移植的近交系猪的选择303

19.2.2　肝、肾功能匹配性研究304

19.2.3　免疫学障碍研究306

19.2.4　解剖学匹配性研究308

19.2.5　种间传播疾病风险评估310

19.3.1 转基因在预防超急性排斥中的应用311

19.3　异种移植的前沿研究与探索311

19.3.2 凝血功能紊乱与移植排斥的关系312

19.3.4　NK细胞在异种移植排斥中的作用313

19.3.3　适应性反应与保护基因313

19.3.5　异种抗原介导的T细胞免疫314

19.3.6　猪到人异种移植中人-兽共患病的研究318

参考文献320

结语320

20.1.1　现有免疫抑制剂的作用部位和缺点322

20.1　下调供者特异性免疫反应322

20　移植免疫双向调节及干预322

20.1.2　供者特异性免疫抑制方面的探索323

20.2.1 移植感染防治临床常用方法及缺点324

20.2　保持或上调抗感染和抗肿瘤免疫反应324

20.2.2　保持或上调抗感染和抗肿瘤免疫反应的探索325

参考文献327

结语327

21.1.2　细胞外基质328

21.1.1　胶原328

21 移植物界面反应的免疫生物学问题328

21.1　生物来源材料引起的免疫反应328

21.3　生物材料的免疫佐剂作用329

21.2　生物材料引起的慢性炎性反应和纤维化包裹反应329

21.5 以移植物为中心的感染330

21.4 心血管材料引起的凝血和栓塞330

21.6　Ca-P生物陶瓷的界面成骨反应331

参考文献332

结语332

22　移植组织配型原则与方法335

22.1.1 造血干细胞／骨髓移植HLA配型原则336

22.1　移植组织配型原则336

22.1.3　心脏移植HLA配型原则338

22.1.2 肾移植HLA配型原则338

22.1.5 肝移植HLA配型原则339

22.1.4　肺移植HLA配型原则339

22.2.1 HLA等位基因和HLA抗原特异性的对应关系340

22.2 HLA基因分型技术340

22.2.3 PCR-RFLP341

22.2.2 PCR-SSP341

22.2.4 PCR-SSCP342

22.2.7 PCR-SNP分型技术343

22.2.6 DNA序列测定技术343

22.2.5 PCR-SSO343

22.4.2　基本流程344

22.4.1　RSCA的基本原理344

22.3　基因芯片技术344

22.4 参照链介导的构象分析（RSCA）系统344

22.4.3　RSCA分析系统的特点345

22.5.2　技术流程346

22.5.1　基本原理346

22.5 PyrosequencingTM:HLA基因高分辨分型的新策略346

22.5.3 在HLA分型中的应用347

22.6 流式细胞术在HLA配型中的应用348

22.5.5　展望348

22.5.4　存在的问题348

结语349

22.6.2　在HLA分型中的优势349

22.6.1　原理349

参考文献350

23.1.1　血管吻合技术353

23.1　移植模型外科技术353

23　移植免疫生物学动物模型设计及选择353

23.1.2　大鼠器官移植354

23.1.3　小鼠器官移植357

23.2.3　慢性排斥模型358

23.2.2　急性排斥模型358

23.2　移植免疫模型设计及应用358

23.2.1　超急性排斥模型358

23.3 特殊移植免疫生物学动物模型359

23.2.4　移植耐受模型359

23.3.3　特殊免疫缺陷小鼠模型360

23.3.2　敲基因动物360

23.3.1　转基因动物360

参考文献361

结语361

24.1　抗原抗体测定364

24　常用免疫实验技术及方法364

24.1.1　免疫酶技术365

24.1.2　免疫荧光技术367

24.1.3 流式细胞仪及流式细胞术369

24.1.4　化学发光法370

24.2.2 补体旁路途径溶血活性的测定（ACH50）371

24.2.1 血清总补体溶血活性（CH50）测定371

24.2　补体测定371

24.2.3　补体各成分的测定372

24.3　细胞因子测定374

24.2.4　补体裂解产物的测定374

24.3.1 IL-1的检测375

24.3.5　抗病毒活性测定法检测IFN376

24.3.4　细胞毒活性测定法检测TNF376

24.3.2 IL-4的检测376

24.3.3 IL-2的检测376

24.4.1　机械法377

24.4　移植免疫相关细胞的分离纯化及培养377

24.4.3　梯度离心法378

24.4.2　酶消化法378

24.4.6　免疫学分离纯化法379

24.4.5　诱导培养法379

24.4.4　吸附贴壁法379

24.5.1　淋巴细胞增殖反应实验382

24.5　常用移植免疫细胞学实验382

24.5.2　免疫效应细胞毒实验384

24.5.3　微量淋巴细胞毒实验385

24.6.2　细胞培养的环境386

24.6.1　培养细胞的形态386

24.5.4　T、B淋巴细胞功能测定386

24.6　细胞培养基本技术386

24.6.4　培养用品的选择、清洗与消毒387

24.6.3　细胞培养基387

24.6.5 常用的细胞培养用液及其配制388

24.6.6　组织和细胞培养基本技术及方法389

24.6.7　组织培养的污染、预防和消除391

结语392

参考文献393

25.1.1 常规PCR394

25.1　聚合酶链反应技术394

25　常用分子生物学技术394

25.1.2　PCR产物的纯化和鉴定396

25.1.4 荧光定量PCR397

25.1.3 RT-PCR397

25.2.1 DNA序列测定的策略及基本原理399

25.2 DNA序列测定技术399

25.2.3 DNA序列测定举例：白细胞抗原分型的基本方法400

25.2.2 常用核酸序列数据库和序列比较软件简介400

25.3 电泳技术402

25.3.1　琼脂糖凝胶电泳403

25.3.2　聚丙烯酰胺凝胶电泳404

25.3.3　变性高效液相色谱分析技术405

25.4.1　Southern blot技术407

25.4　分子杂交技术407

25.4.2 Northern blot技术408

25.4.4　生物芯片技术409

25.4.3 Western blot技术409

25.5.1 RNAi技术中涉及的RNA410

25.5　RNA干扰技术410

25.5.2 RNAi的作用机制和特点411

25.5.3 RNAi技术方法412

25.5.4 RNAi在移植免疫生物学研究中的应用413

参考文献414

结语414

26.1.1　IHC的基本技术方法416

26.1　免疫组织化学技术416

26　分子病理学技术416

26.1.2　IHC在移植免疫生物学中的应用419

26.2.2　影响石蜡块组织DNA提取质量的因素420

26.2.1 石蜡块组织DNA提取步骤420

26.2　石蜡块组织DNA的提取420

26.3.1　ISH基本技术流程421

26.3　原位杂交技术421

26.3.3　电镜原位杂交技术423

26.3.2　荧光原位杂交技术及其应用423

26.4.1 原位PCR的基本原理425

26.4 原位PCR技术425

26.3.4 ISH、FISH以及电镜原位杂交技术在移植免疫生物学中的应用425

26.5 细胞增殖活性原位检测技术426

26.4.3 原位PCR在移植免疫生物学中的应用426

26.4.2　原位PCR基本操作426

26.5.3　DNA含量测定427

26.5.2　免疫组织化学技术427

26.5.1　核分裂象计数427

26.6.2 TUNEL的基本操作428

26.6.1 TUNEL的基本原理428

26.5.4　嗜银核仁组织区法428

26.6　细胞凋亡检测技术428

26.7.3　组织芯片技术在移植免疫生物学中的应用429

26.7.2　组织芯片制作过程中可能出现的问题及对策429

26.7　组织芯片技术429

26.7.1　组织芯片的制作429

26.8.4　显微切割的影响因素430

26.8.3　显微切割的辅助技术430

26.8　显微切割技术430

26.8.1　显微切割的方式430

26.8.2　显微切割的材料430

26.9.2　双标样品的观察与分析431

26.9.1　单标样品的观察与分析431

26.8.5 显微切割技术在移植免疫生物学中的应用431

26.9　激光共聚焦显微镜及其应用431

26.9.9　细胞激光显微外科手术432

26.9.8　样品的三维重建432

26.9.3　动态观察432

26.9.4　荧光光漂白后的光恢复——活细胞内分子运动的检测432

26.9.5　胞间通讯的检测432

26.9.6　免疫荧光的定量检测432

26.9.7　细胞膜流动性检测432

参考文献433

结语433

英中文对照434

作者简介445