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第1章 毒理学原理1

机体的化学效应1

吸收1

跨膜通道1

分布2

分布容积2

分布障碍2

生物转化3

Ⅰ相代谢3

Ⅱ相代谢4

毒性中酶的位置4

排泄5

尿排泄5

胆汁排泄5

肺排泄5

化学物质与机体的相互作用6

酶的诱导和抑制6

激活、诱导或协同6

抑制6

剂量依赖性和作用位点6

毒性的器官特异性7

位点特异性相互作用和毒性7

受体和酶7

直接和级联效应7

非特异性相互作用和毒性7

亲电体和共价结合7

自由基和脂质过氧化作用8

拓展阅读8

第2章 毒性细胞损伤表现：细胞损伤／死亡和化学致癌9

第Ⅰ部分 细胞损伤、死亡和结局10

引言10

细胞损伤中的关键细胞成分10

影响损伤的因素10

机体对损伤的反应11

适应11

可逆性细胞损伤12

细胞肿胀13

脂肪变性13

不可逆性损伤14

胀亡性坏死15

凋亡性坏死18

不可逆细胞损伤的结局19

小结21

第Ⅱ部分 化学致癌作用21

概述21

肿瘤的命名22

增生性病变的范围24

细胞数量性增殖（增生）24

细胞性质上的增殖24

癌前病变25

细胞的肿瘤性增殖25

癌前病变、良性肿瘤和恶性肿瘤的鉴别诊断25

癌变的多阶段过程25

启动25

促进27

演进27

化学致癌物作用模式的假说28

概述28

化学致癌的基因突变假说28

化学致癌的非突变遗传假说29

化学致癌的表观遗传假说29

癌变的病毒性假说30

化学致癌中的癌基因和抑癌基因30

基因和癌基因30

原癌基因的功能31

原癌基因的激活31

化学致癌中癌基因的激活31

肿瘤抑制基因和致癌作用33

细胞周期和致癌作用33

细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性蛋白激酶33

视网膜母细胞瘤检查点34

p53检查点34

化学物质致癌潜能的检测34

啮齿类动物体内慢性致癌作用研究35

其他的体内致癌性试验36

体外短期试验37

小结38

拓展阅读38

第3章 临床病理学41

引言41

血液学42

研究方案中通常包含的参数42

血液学指标的解释43

临床化学48

胆固醇、甘油三酯和葡萄糖48

血清蛋白48

肝完整性和功能的指标51

肾脏功能指标53

电解质54

钙和无机磷酸盐54

肌肉来源的酶54

微粒体酶诱导55

尿液分析56

临床病理结果的解释56

与受试物处理无关因素的潜在影响57

比较：平行对照，参考范围58

统计分析59

直接和间接效应59

药理作用与毒性效应59

处理因素相关效应的生物学意义59

临床病理学报告60

小结60

拓展阅读61

第4章 形态改变的术语63

引言63

基本术语64

术语问题64

培训64

多个病理学家参与研究74

诊断漂移75

病变的复杂性75

标准化命名75

病理数据的记录76

推荐的规范77

小结78

拓展阅读78

第5章 毒理病理学技术79

引言79

影响形态改变评价的因素80

组织收集和处理因素81

动物本身的因素84

与环境相关的因素86

与命名相关的因素88

拓展阅读88

第6章 呼吸系统89

引言89

组织和细胞生物学90

宏观和微观解剖学90

鼻咽和喉区（上呼吸道）91

气管支气管和细支气管92

肺部94

生理学和功能95

外源性物质的暴露、代谢和排泄97

毒性机理100

直接毒性100

代谢激活100

免疫介导的毒性102

吸入颗粒的毒性反应103

外源性物质的相互作用103

毒性修饰因子104

对损伤的反应104

损伤、重构与修复105

鼻咽和喉对损伤的反应106

气道对损伤的反应108

肺实质对损伤的反应113

水肿113

炎症116

纤维化118

肺气肿120

肿瘤形成120

毒性评价122

测试方法122

体外方法123

肺癌模型系统123

肺功能123

支气管肺泡灌洗123

生化评价124

形态学评价124

定量技术125

其他技术125

动物模型125

小结125

拓展阅读126

第7章 皮肤和黏膜127

第Ⅰ部分 皮肤127

引言127

皮肤的结构和功能128

显微解剖学128

皮肤细胞亚群128

生理学和生物化学130

皮肤毒性的机制比较132

直接损伤134

免疫介导的皮肤毒性135

光毒性和光变态反应136

皮肤对损伤的反应138

基本的非增生性病变138

肿瘤性病变145

皮肤毒性评价146

皮肤刺激性试验147

致癌性试验147

形态学评价148

其他检测148

转基因动物模型149

体外试验149

第Ⅱ部分 口腔黏膜149

引言149

口腔黏膜的结构和功能149

显微解剖学149

生理学150

黏膜毒性的机制比较150

口腔黏膜损伤的反应150

非肿瘤性病变的基础150

致癌性150

口腔黏膜毒性评价151

拓展阅读151

第8章 胃肠道153

引言153

胃肠道的结构与功能154

宏观与微观结构及其功能154

肠道淋巴系统160

肠道神经系统161

生物转化162

细菌代谢163

肝肠循环163

胃肠道毒性机制的比较164

肠道屏障功能164

肠道吸收不良166

血液供应改变166

黏膜屏障损伤与细胞毒性167

超敏反应171

神经递质的影响171

微生物干扰172

致癌作用172

胃肠道对损伤的反应173

病理生理反应174

炎症反应175

黏膜反应175

器官特异性反应177

胃肠道毒性评价179

体外研究179

体内研究180

分子病理学180

形态学方法181

动物模型181

拓展阅读183

第9章 肝脏185

引言185

结构与功能185

大体结构与显微结构186

细胞构成186

外源性物质代谢188

毒性机制188

肝毒物分类189

细胞的毒性机制189

对损伤的非肿瘤性反应189

肝坏死的组织学类型190

细胞内蓄积202

转录和翻译病理学205

胆汁淤积206

肝细胞适应性反应207

肝细胞增殖208

胆管损伤209

非实质细胞毒性211

肝炎213

肝纤维化和肝硬化213

肝脏肿瘤215

肝细胞肿瘤216

胆管肿瘤217

内皮细胞肿瘤218

肝巨噬细胞肿瘤219

毒性评价219

形态学评价219

临床化学评价220

非侵入性成像221

体外培养方法221

动物模型的使用221

小结222

拓展阅读222

第10章 胰腺225

胰腺外分泌部225

引言225

胰腺外分泌部的正常结构226

大体解剖226

显微解剖和超微结构226

胰腺外分泌部生理学228

胰腺外分泌部毒性机制的比较229

胰腺外分泌部对损伤的反应230

腺泡细胞的细胞毒性效应231

导管和泡心细胞的细胞毒性效应234

致癌作用235

胰腺外分泌部的毒性评价237

研究方法237

毒性的形态学评价238

动物模型238

小结238

胰腺内分泌部238

胰腺内分泌部的结构238

大体解剖238

显微解剖和超微结构238

胰腺内分泌部生理学240

胰腺内分泌部的毒性机制241

胰岛素依赖型糖尿病241

非胰岛素依赖型糖尿病242

葡萄糖耐受不良243

胰腺内分泌部对损伤的反应244

凋亡244

坏死244

胰岛炎245

再生245

致癌作用245

胰腺内分泌部的毒性评价246

体内实验246

体外实验246

动物模型246

小结246

拓展阅读246

第11章 肾脏和下尿路249

引言249

肾脏结构和功能250

大体、显微和超微解剖学250

生理学256

毒性机制260

概述和分类260

肾小球损伤266

近端小管损伤269

肾的其他部位损伤281

下尿路283

肾脏的癌发生284

下尿路癌发生286

对损伤的反应286

引言286

肾小球287

近端小管和间质288

肾乳头坏死291

肾小管增生和瘤形成292

下尿路：非肿瘤性病变292

下尿道上皮肿瘤296

毒性评价297

肾脏疾病的诊断性评价297

肾毒性的常规筛查297

特殊技术298

下尿路评价299

小结299

拓展阅读299

第12章 心血管和骨骼肌系统301

心脏302

引言302

结构和功能302

大体和显微解剖302

心脏细胞与细胞外的因素：生物学与临床的关系303

生理和功能304

外源性物质暴露305

毒性机制306

功能改变的生理机制306

心脏毒性的生物化学机制306

直接细胞损伤所致的心脏毒性309

间接损伤所致的心脏毒性310

损伤的细胞器定位310

化学物质的相互作用311

对损伤的反应311

发育心脏毒性313

心肌314

心肌膜325

心包326

瓣膜326

心脏毒性的评价326

毒性的生理学评价327

毒性的形态学评价328

毒性的生物化学评价330

动物模型的使用330

血管330

引言330

结构和功能331

显微解剖331

生理和功能331

毒性机制333

外源性物质的血管毒性333

特定器官的血管毒性334

对损伤的反应335

再生和修复336

血管的变化336

血管毒性的评价341

生理学检测方法341

形态学评价342

动物模型的应用342

骨骼肌342

引言342

结构和功能343

大体和显微解剖343

骨骼肌细胞：生物学和临床关联343

生理和功能344

毒性机制345

神经性功能改变345

免疫功能的改变345

局部损伤345

细胞膜改变345

肌浆网改变346

微管改变346

肌丝改变346

溶酶体改变346

细胞内钙离子浓度变化346

改变蛋白质的合成346

肌细胞分化的改变347

对损伤的反应347

损伤、再生和修复347

骨骼肌的改变348

骨骼肌毒性的评价350

检测方法350

形态学评价351

动物模型的使用352

拓展阅读353

第13章 神经系统355

引言355

结构和功能356

大体结构356

显微解剖357

特有的解剖特点358

选择性功能和神经毒性360

神经毒性疾病的机制和分类364

神经元病变364

轴索病373

髓鞘病375

影响星形胶质细胞和血管的完整性的毒物376

发育神经毒剂（同时参见第20章 ）380

神经致癌物381

神经毒性的评价381

动物模型的应用381

神经系统功能测试382

形态学评价383

体外培养系统386

小结386

拓展阅读386

第14章 骨和关节389

引言389

骨骼结构和组成389

发生和发育389

骨成分393

骨构成的物种差异和年龄变化394

骨生理和功能394

骨建造和改建394

生物力学395

矿物质平衡395

骨细胞功能调控395

毒性机制399

骨毒性399

关节毒性403

骨骼对毒性损伤的反应403

骨403

关节414

骨骼毒性评价418

骨骼毒性检测418

形态学评价419

生化评价422

骨骼疾病动物模型423

小结423

拓展阅读424

第15章 免疫系统425

引言425

免疫系统的功能与结构425

免疫系统的功能425

免疫系统的结构430

免疫毒性的比较机制440

概述440

免疫毒性因子示例441

免疫系统对毒性损伤的反应449

细胞构成减少451

细胞构成增多455

肿瘤形成456

非淋巴组织的炎症457

免疫毒性试验457

体内和体外途径457

形态学技术459

动物模型460

小结460

拓展阅读460

第16章 造血系统463

引言463

种系发生463

个体发生463

结构和功能464

大体和显微解剖学464

造血466

细胞动力学466

毒性机制比较研究（表16.1 和16.2 ）467

特异质反应467

直接损伤468

骨髓毒性473

造血组织对毒性损伤的反应474

血液学改变474

骨髓改变（表16.3 ）476

造血评价481

小结482

拓展阅读482

第17章 内分泌系统485

引言485

肾上腺皮质485

结构与功能485

毒性机制487

对损伤的反应488

毒性评价491

肾上腺髓质494

结构与功能494

毒性机制495

对损伤的反应495

毒性评价496

垂体496

结构与功能496

毒性机制498

对损伤的反应498

毒性评价500

甲状腺C细胞501

结构与功能501

毒性机制501

对损伤的反应501

甲状腺滤泡细胞503

结构与功能503

毒性机制507

对损伤的反应509

毒性评价513

甲状旁腺513

前言513

结构与功能514

毒性机制515

甲状旁腺主细胞对损伤的反应518

毒性评价520

拓展阅读520

第18章 雄性生殖系统523

引言523

结构与细胞生物学524

生殖道的胚胎学起源524

睾丸的结构524

睾丸的生理与功能528

附睾与排精管道的结构与功能535

附属性器官的结构与功能537

阴茎和射精538

毒性机制538

代谢作用538

睾丸的细胞特异性毒性539

睾丸的血管效应和间接毒性544

附睾和精子毒性544

次级性器官544

激素紊乱544

发育中的生殖道毒性546

对损伤的反应548

精子发生的紊乱548

生精小管扩张和皱缩550

小管和睾丸坏死550

莱迪格细胞反应552

精子成熟障碍552

附睾反应552

对激素平衡改变的反应554

可逆性556

家养动物中的生殖毒性558

毒性的评价561

检测毒性561

生殖毒性的特征描述562

功能性特征描述563

发育生殖道毒性试验564

小结564

拓展阅读565

第19章 雌性生殖系统567

引言567

结构和功能生理学568

结构568

功能生理学572

毒性机制576

一般毒性576

作为整体单元的卵巢、子宫和阴道576

阴道的局部毒性580

致癌性580

对损伤的反应582

一般反应：作为整体单元的卵巢、子宫及阴道582

阴道局部反应587

家养动物的生殖毒性587

肿瘤590

毒性试验594

一般毒性594

阴道局部毒性596

小结596

拓展阅读596

第20章 发育病理学599

引言599

胎儿毒性病理学概述599

发育毒性的基本原则600

先天性畸形的发生率600

正常形态发育600

受精和胚泡形成601