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毒理学原理1

第一章 绪论1

第一节 毒理学概述1

一、描述毒理学1

二、机制毒理学2

三、管理毒理学2

四、毒理学科学与艺术3

第二节 毒理学简史3

一、古代与中世纪毒理学3

二、启蒙时代毒理学5

三、现代毒理学6

第三节 毒理学展望7

一、从高度综合到高度分化7

二、从整体动物试验到替代试验8

三、从阈剂量到基准剂量8

四、从结构-活性关系到定量结构-活性关系8

五、从危险度评价到危险度管理9

第二章 毒理学基本概念11

第一节 毒物、毒性和毒作用11

一、毒物及其分类11

二、毒性及其分级12

三、毒作用及其分类13

四、损害作用与非损害作用14

五、毒效应谱15

六、靶器官15

七、生物学标志15

第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系17

一、剂量17

二、量反应与质反应17

三、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系17

四、剂量-反应曲线18

第三节 表示毒性常用指标20

一、致死剂量20

二、阈剂量和最大无作用剂量21

三、毒作用带22

第四节 安全限值22

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化24

第一节 生物膜和生物转运24

第二节 吸收26

一、经胃肠道吸收26

二、经呼吸道吸收27

三、经皮肤吸收28

四、其他途径吸收29

第三节 分布29

一、外源化学物分布的毒理学意义29

二、毒物在组织中的贮存30

三、特殊的屏障31

四、特殊的膜转运机制32

第四节 排泄32

一、经肾脏(尿)排泄32

二、粪便排泄33

三、经肺(呼气)排泄和其他排泄途径34

第五节 毒物动力学34

一、经典毒物动力学35

二、生理毒物动力学模型39

第六节 毒物的代谢转化42

一、生物转化和毒物代谢酶42

二、Ⅰ相反应44

三、Ⅱ相反应53

四、毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏56

第四章 毒性机制59

第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成59

一、亲电物的形成60

二、自由基形成62

三、亲核物的形成67

四、氧化还原活性还原剂的形成68

五、解毒68

六、解毒过程失效70

第二节 终毒物与靶分子的反应70

一、靶分子的属性70

二、反应的类型71

三、毒物对靶分子的影响73

第三节 细胞功能障碍与毒性76

一、毒物引起的细胞调节功能障碍76

二、毒物引起的细胞维持功能改变83

第五章 外源化学物毒性作用的影响因素92

第一节 化学物因素92

一、化学结构92

二、理化性质94

三、不纯物和化学物的稳定性95

第二节 机体因素96

一、物种间遗传学的差异96

二、个体间遗传学的差异97

三、机体其他因素对毒性作用敏感性的影响98

第三节 环境因素100

一、气象条件100

二、季节或昼夜节律100

第四节 化学物的联合作用101

第六章 化学毒物的一般毒性作用103

第一节 急性毒性作用103

一、急性毒性的概念103

二、急性毒性试验的目的104

三、急性毒性试验方法的要点104

四、急性毒性分级和评价111

第二节 蓄积毒性作用112

一、蓄积毒性作用的基本概念112

二、蓄积作用的研究方法113

第三节 亚慢性和慢性毒性作用116

一、亚慢性毒性作用116

二、慢性毒性作用120

第七章 外源化学物致突变作用123

第一节 概述123

一、基本概念123

二、遗传学基础124

第二节 化学毒物致突变的类型125

一、基因突变125

二、染色体畸变126

三、非整倍体和多倍体126

第三节 化学毒物致突变作用的机制及后果127

一、引起突变的DNA变化127

二、引起突变的细胞分裂过程的改变128

三、其他的改变129

四、突变的后果129

第四节 机体对致突变作用的影响131

一、DNA损伤的修复132

二、遗传因素对致突变作用的影响133

第五节 观察化学毒物致突变作用的基本方法134

一、观察项目的选择134

二、常用的致突变试验136

三、致突变试验中的一些问题139

第八章 外源化学物致癌作用142

第一节 化学致癌机制142

一、与致癌作用有关的代谢143

二、化学致癌作用的分子机制143

三、化学致癌过程145

四、非遗传毒性致癌机制147

第二节 化学致癌物的分类147

一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类147

二、根据化学致癌物作用机制的分类149

第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法150

一、短期试验150

二、哺乳动物长期致癌试验152

三、人群流行病学调查153

四、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠154

第九章 发育毒性与致畸作用155

第一节 概述155

一、发育毒理学155

二、从畸胎学到发育毒理学155

第二节 发育毒性与致畸性156

一、基本概念和发育毒性的终点156

二、发育各阶段发育毒性作用的特点157

三、母体毒性与发育毒性159

四、发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念160

第三节 致畸(发育毒性)作用机制162

第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价164

一、动物发育毒性试验165

二、流行病学研究和人类的证据165

三、发育毒性的替代试验168

第十章 管理毒理学170

第一节 概述170

第二节 危险度评价171

一、基本概念172

二、危险度评价173

三、危险度管理181

第三节 安全性评价181

一、毒理学安全性评价的意义182

二、毒理学安全性评价程序的基本内容183

三、安全性评价需注意的问题186

靶器官毒理学189

第十一章 血液毒理学189

第一节 概述189

一、血液和造血组织的组成189

二、血液作为靶器官191

第二节 红细胞系毒理学192

一、红细胞生理学192

二、环境因素对红细胞生成的毒性作用194

第三节 白细胞系毒理学197

一、白细胞对毒性物质的反应197

二、白血病198

第四节 血小板对中毒损伤的应答201

第五节 血液毒理学研究方法202

第十二章 免疫毒理学204

第一节 概述204

第二节 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制205

一、免疫抑制205

二、超敏反应208

三、自身免疫210

第三节 免疫毒性检测方案212

第四节 免疫毒性试验方法与评价215

一、免疫学方法216

二、检测细胞因子的方法219

三、转基因动物模型220

第十三章 生殖毒理学222

第一节 概述222

一、历史222

二、环境内分泌干扰物223

三、生殖危害223

第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制224

一、下丘脑-垂体-睾丸轴224

二、支持细胞225

三、间质细胞228

四、成熟精子230

第三节 外源化学物对雌性生殖能力的损害作用与机制232

一、下丘脑-垂体-卵巢轴232

二、卵泡发育234

三、卵母细胞236

第四节 外源化学物对生殖能力影响的检测与评价238

一、雄性生殖能力检测与评价238

二、雌性生殖能力检测与评价241

三、生殖能力综合评价244

第十四章 神经系统和行为毒理学247

第一节 概述247

第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应248

一、神经毒物及分类248

二、神经系统对外源化学物的毒性反应249

三、神经毒性作用特点251

第三节 神经毒性作用机制251

一、神经递质与神经毒性252

二、通道与神经毒性252

三、受体信号转导与神经毒性253

四、神经胶质细胞与神经毒性255

五、细胞骨架与神经毒性256

第四节 神经系统和行为毒理学研究方法与评价256

一、动物神经系统疾病模型257

二、神经行为功能测试组合258

三、学习和记忆功能测试259

四、运动功能测试262

第十五章 呼吸毒理学265

第一节 概述265

一、呼吸系统的结构与功能265

二、呼吸系统毒物267

第二节 呼吸系统对外源化学物的毒性反应270

一、急性损伤271

二、变态反应271

三、慢性损伤271

四、肺损伤的适应273

第三节 肺损伤机制274

一、肺血管内皮和上皮细胞损伤274

二、巨噬细胞损伤274

三、肺表面活性物质破坏275

四、细胞因子在肺损伤中的作用275

第四节 呼吸毒理学研究方法276

一、整体试验276

二、支气管肺泡灌洗278

三、离体试验279

第十六章 肝脏毒理学280

第一节 概述280

第二节 肝毒物281

一、肝毒物分类282

二、肝毒物接触方式282

第三节 肝对外源化学物的毒性反应与机制283

第四节 化学性肝损伤的检测与评价286

一、肝损伤的体内试验评价286

二、肝损伤的体外试验评价291

第十七章 肾脏毒理学293

第一节 概述293

一、肾是毒物的重要靶器官293

二、引起肾毒性的化学物293

三、肾对毒物的易感性294

第二节 肾结构与功能的生物学基础294

一、肾小球的滤过功能294

二、肾吸收和分泌295

三、逆流放大系统和尿液浓缩机制296

四、肾中外源化学物的生物转化296

第三节 中毒性肾损伤的部位与类型297

一、肾小球损伤297

二、肾近曲小管损伤297

三、髓袢、远曲小管及集合管损伤298

四、肾疾病分类298

第四节 肾的毒性作用机制299

一、细胞死亡299

二、活性中间代谢产物299

三、细胞容积和离子内稳态300

四、细胞骨架和细胞极性300

五、钙的内稳态300

第五节 肾损害的检测与评价300

一、整体实验300

二、离体试验302

第六节 几种常见的肾性毒物303

一、汞303

二、镉304

三、氯仿304

四、四氟乙烯304

五、溴化苯305

第十八章 心血管毒理学306

第一节 概述306

一、心血管毒理学概念306

二、心血管系统构成及特点307

第二节 毒物对心脏和血管的毒性作用307

一、心血管毒物对心脏的毒性作用307

二、心血管毒物对血管的毒性作用313

第三节 心血管毒物的毒作用机制316

一、心脏毒性的一般机制316

二、心肌适应317

三、心脏毒性的分子机制318

四、血管毒性的一般机制321

第四节 心血管毒性的检测与评价321

一、心血管毒理学实验模型322

二、形态学和功能学检测与评价323

第十九章 皮肤毒理学324

第一节 概述324

第二节 皮肤的组织结构和功能324

一、皮肤的组织结构324

二、皮肤的功能326

第三节 皮肤毒作用类型和机制327

一、接触性皮炎327

二、光毒性作用330

三、痤疮和氯痤疮333

四、色素异常333

五、肉芽肿疾病334

六、荨麻疹334

七、中毒性表皮溶解坏死335

八、皮肤肿瘤335

第四节 皮肤毒理学研究方法和评价336

附录一 主要参考书目338

附录二 英中文对照339