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第一章　临床药物代谢动力学导论1

第一节　临床药物代谢动力学的主要研究内容1

一、评价新药临床药物代谢动力学1

二、预测药物制剂的临床疗效和验证制剂的质量2

三、指导临床安全、有效和合理用药3

四、体内药物及其代谢物分析方法3

第二节　临床药物代谢动力学课程的学习要求4

第三节　临床药物代谢动力学课程的主要参考资料4

第二章　药物的体内过程6

第一节　药物分子的跨膜转运6

一、生物膜的结构与功能6

二、药物转运方式7

三、影响药物通过生物膜的因素10

第二节　药物的吸收10

一、消化道吸收10

二、影响药物自消化道吸收的因素11

三、注射部位的吸收13

四、呼吸道吸收13

五、皮肤和黏膜吸收14

第三节　药物的分布14

一、组织血流量14

二、药物的组织亲和力14

三、血浆蛋白结合15

四、体液的pH和药物的理化性质16

五、体内屏障16

第四节　药物的生物转化17

一、生物转化方式17

二、药物生物转化的主要酶系18

三、影响药物生物转化因素20

第五节　药物的排泄21

一、肾排泄21

二、胆汁排泄22

三、肠道排泄23

四、其他途径的排泄23

第三章　药物代谢动力学模型24

第一节　房室模型24

一、概述24

二、一室开放模型24

三、多室模型32

四、药物动力学模型的判别36

第二节　统计矩理论及其在药物动力学中的应用36

一、概述36

二、统计矩参数及其在药物动力学中的意义37

三、参数的计算37

四、统计矩解析的实例38

第三节　非线性药物动力学39

一、一室模型静脉注射非线性消除39

二、一室模型静脉滴注非线性消除40

第四节　生理学药物动力学模型41

一、概述41

二、清除率概念41

三、药物在单个组织中的行为42

四、生理学模型的应用43

第五节　药物动力学／药效动力学联合模型45

一、血药浓度与药效的关系45

二、治疗浓度范围46

三、梯度反应中血药浓度与药效的几种关系曲线46

四、表述血药浓度与药理反应之间关系的公式47

五、药物动力学／药效动力学联合模型48

第六节　药物代谢产物动力学模型52

第四章　群体药物动力学56

第一节　概述56

第二节　群体药物动力学模型中的两大类因素56

一、固定效应因素56

二、随机效应因素57

第三节　药物动力学中的常用研究方法58

一、简单合并数据法或简单平均数据法59

二、标准两步法59

三、药物动力学研究中常用的曲线拟合方法59

第四节　群体药物动力学模型60

一、个体内模型60

二、个体间模型60

三、群体模型61

四、群体药物动力学的特点（NONMEM法）61

第五节　群体药物动力学中的模型化过程61

一、结构模型的建立61

二、模型化的一般过程62

三、群体模型的建立63

四、最终模型的验证64

第六节　群体药物动力学应用实例65

一、健康志愿者的背景分析65

二、血浆药物浓度数据与结构模型的选择66

三、相关因素的加入及模型优化68

四、模型的验证71

第五章　临床药物代谢动力学与药物相互作用74

第一节　药物吸收过程的相互作用75

一、直接理化作用75

二、间接作用76

第二节　药物分布过程的相互作用（蛋白结合等）79

一、血浆蛋白结合与替代作用79

二、改变脑内分布的相互作用83

第三节　药物代谢性相互作用83

一、介导药物代谢性相互作用的酶84

二、酶的诱导作用85

三、对酶的抑制作用86

四、药物代谢性相互作用的影响因素87

五、避免临床结果不利的代谢性相互作用89

六、利用对临床有益的代谢性相互作用90

七、生理介导的药物代谢性相互作用91

第四节　药物排泄过程的相互作用92

一、胆汁排泄过程的相互作用92

二、肾脏排泄过程的相互作用92

第五节　药物相互作用预测94

一、新药上市前缺乏代谢研究和相互作用预测的典型案例94

二、药物代谢性相互作用预测95

三、转运环节药物相互作用的预测106

第六节　天然产物、食物与药物的相互作用106

一、天然产物与药物的相互作用107

二、食物—药物相互作用109

第六章　遗传药理学与临床药物代谢动力学112

第一节　概述112

一、遗传药理学的定义及相关概念112

二、遗传药理学的起源及发展113

三、遗传药理学与临床药物代谢动力学113

第二节　药物代谢酶的遗传变异与临床药物代谢动力学114

一、CYP2D6遗传变异与临床药物代谢动力学114

二、CYP2C19遗传变异与临床药物代谢动力学116

三、N-乙酰化转移酶遗传变异与临床药物代谢动力学117

第三节　药物转运蛋白的遗传变异与临床药物代谢动力学118

一、有机阴离子转运多肽119

二、有机阴离子转运体120

三、有机阳离子转运体120

四、多药耐药蛋白120

五、多药耐药相关蛋白121

六、乳腺癌耐药蛋白122

七、胆盐外排泵122

第四节　血浆药物结合蛋白遗传变异与临床药物代谢动力学122

一、人血清类粘蛋白122

二、白蛋白123

第七章　特殊人群临床药物代谢动力学特征125

第一节　儿童临床药物代谢动力学125

一、新生儿用药125

二、学龄期前后的儿童用药128

第二节　老年人的临床药物动力学131

一、老年人的药动学特点131

二、老年人用药的一般原则132

第三节　妊娠与哺乳期妇女的临床药动学133

一、妊娠期用药133

二、哺乳期用药138

三、哺乳期合理用药原则140

第四节　特殊嗜好人群的临床药物代谢动力学140

一、吸烟者的临床药物代谢动力学140

二、饮酒者的临床药物代谢动力学142

三、药物影响乙醇的药物代谢动力学143

四、乙醇与药物的药效学相互作用143

第八章　疾病状态下的临床药物代谢动力学特征146

第一节　肝脏功能异常时人体临床药物代谢动力学146

一、CYP含量和活性下降146

二、肝清除率下降147

三、药物与血浆蛋白结合率降低148

四、肝血流量减少149

五、首关效应低下和生物利用度增加149

六、肝疾患用药时的注意事项150

第二节　肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学150

一、评价肾功能的指标150

二、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化151

三、肾功能不全时给药方案的调整155

第三节　充血性心力衰竭和心肌梗死的药物代谢动力学157

一、充血性心力衰竭时药物代谢动力学的改变157

二、心肌梗死时药物代谢动力学的改变159

三、充血性心力衰竭和心肌梗死时用药的注意事项160

第四节　内分泌疾病的药物代谢动力学160

一、甲状腺疾病的药物代谢动力学160

二、糖尿病的药物代谢动力学162

第五节　其他163

一、肥胖者的药物代谢动力学改变163

二、肥胖者用药的注意事项164

三、癌症患者的药物代谢动力学改变164

第九章　基于临床药物代谢动力学的给药方案设计165

第一节　概述165

一、血药浓度与药理效应165

二、“治疗窗”的概念166

第二节　恒速给药方案168

一、血药浓度与时间的关系168

二、稳态浓度（坪值）169

三、达稳态浓度所需时间170

四、同时快速静注与静脉滴注给药171

五、快速滴注与慢速滴注给药172

六、滴注速度的改变172

第三节　多剂量给药方案173

一、多剂量给药的血药浓度174

二、多剂量给药的稳态浓度174

三、达稳态浓度某一分数的时间176

四、稳态时体内浓度的蓄积程度与波动情况176

五、稳态平均血药浓度177

六、多剂量给药方案中首剂量与维持剂量的关系178

七、间歇性静脉滴注179

第四节　时辰药物代谢动力学与临床用药180

一、时辰药物代谢动力学的机制和意义181

二、时辰药物代谢动力学参数间的相互影响182

三、时辰药物代谢动力学与时辰药效学的关系183

四、时辰药物代谢动力学与时间毒性的关系184

五、时辰药物代谢动力学的应用184

第五节　给药方案个体化186

一、影响个体化给药的因素186

二、给药个体化的基本程序187

第十章　治疗药物监测188

第一节　治疗药物监测的药物代谢动力学基础188

一、量效关系与浓效关系188

二、血药浓度与药效的相关模式189

三、血药浓度影响因素190

第二节　治疗药物监测的应用原则192

一、监测的药物范围192

二、取样时间的选择194

三、测定浓度的选择195

四、分析方法的选择196

第三节　治疗药物监测与临床用药199

一、TDM与给药方案个体化199

二、TDM结果的具体应用201

第十一章　新药的临床药物代谢动力学评价206

第一节　新药临床药物代谢动力学评价的目的与内容206

一、新药临床药物代谢动力学研究的目的和意义206

二、临床试验应遵循的原则206

第二节　新药临床药物代谢动力学评价的基本方法与实验设计207

一、实验前的准备工作207

二、健康志愿者体内药物代谢动力学研究208

第三节　药物制剂人体生物利用度与生物等效性评价215

一、普通药物制剂生物利用度和生物等效性评价215

二、生物利用度及生物等效性试验原则和方法218

三、生物等效性评价的统计学方法221

第四节　缓（控）释制剂的生物等效性评价226

一、缓（控）释制剂生物等效性评价的实验内容226

二、缓（控）释制剂的其他评价方法228

第十二章　体内药物分析方法230

第一节　分析样本的种类、特性、采集与储藏230

一、样品的种类230

二、样品的储存232

第二节　生物样品的预处理方法232

一、生物样品处理方法选择的一般原则232

二、生物样品中蛋白质的处理234

三、生物样品中待测组分的浓集234

四、生物样品中待测组分的衍生化234

第三节　药物分离提取方法236

第四节　常用分析方法239

一、气相色谱法239

二、高效液相色谱法242

三、色谱-质谱联用技术246

四、免疫分析法253

五、微生物法255

第五节　体内药物分析方法的建立与质量控制256

一、体内药物分析方法建立256

二、体内药物分析的质量控制258

第六节　药物代谢物的发现与结构测定264

第十三章　临床药物代谢动力学实验室质量管理265

第一节　临床药物代谢动力学实验室管理及其质量管理概述265

一、临床药物代谢动力学实验室管理265

二、临床药物代谢动力学实验室质量管理体系265

第二节　临床药物代谢动力学实验室质量控制266

一、设施与环境267

二、人员培训及其评价267

三、标本的提交和处理程序267

四、仪器、试剂、质控物和校准物267

五、设备的维护与校准268

六、文件和文件管理268

七、校准和校准检测274

八、室内质量控制274

第三节　质量保证275

一、质量保证诸要素275

二、实行全过程质量控制276

第四节　实验室认可和认可标准277

一、实验室认可的基本概念277

二、国际实验室认可工作的发展277

三、我国实验室认可277

附录279

附录一　常用药物的临床药物代谢动力学参数279

附录二　常用药物的治疗浓度、中毒浓度及致死浓度286

附录三　生物等效性试验志愿受试者知情同意书式样287

附录四　临床药物代谢动力学相关的数据库和网站289

附录五　药物代谢动力学软件简介290

中英文索引296