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目录1

第1章　绪论1

1.1　药物的基本属性1

1.2　药物与机体的相互作用3

1.2.1　药剂相4

1.2.2　药代动力相4

1.2.3　药效相5

1.3　新药的研究与开发5

1.3.1　新药的研究阶段5

1.3.2　新药的开发阶段9

1.4　药物发展简史10

1.4.1　以天然产物为主的发现时期10

1.4.2　以合成药物为主的发展时期11

1.4.3　药物分子设计时期13

1.4.4　后基因组时代的药物分子设计16

1.5　结语18

参考文献19

第2章　药物作用的基本原理和相关知识20

2.1　药物-受体的相互作用20

2.1.1　影响焓变的相互作用21

2.1.2　影响熵变的药物-受体相互作用23

2.1.3　药物-受体结合的热力学25

2.2　分子力学25

2.2.1　力学效应26

2.2.2　化学效应28

2.3　分子动力学29

2.2.3　原子类型29

2.4　酶抑制剂31

2.4.1　酶反应的特点31

2.4.2　药物抑制的靶酶32

2.4.3　酶抑制剂的作用环节36

2.4.4　酶抑制剂分类38

2.5　作用于受体的药物43

2.5.1　受体的结构与分类43

2.5.2　作用于受体靶标的药物——受体调节剂46

2.5.3　配体-受体相互作用的动力学分析48

2.5.4　受体结合实验49

2.5.5　药物-受体的相互作用50

2.6.1　离子通道的基本特征51

2.6　作用于离子通道的药物51

2.6.2　离子通道调节剂52

2.7　核酸52

2.7.1　核酸的基本结构52

2.7.2　作用于核酸的药物53

参考文献53

第3章　分子的多样性——先导物的发现与优化55

3.1　分子的多样性55

3.1.1　分子多样性的表示方法55

3.1.2　药物分子的结构多样性的生物学基础57

3.2　天然生物活性物质——次级代谢产物59

3.2.1　天然产物的防御和繁衍机制59

3.2.2　次级代谢产物及其结构修饰61

3.3　组合化学73

3.3.1　组合化学的一般概念73

3.3.2　组合化学原理74

3.3.3　组合合成方法75

3.3.4　以天然产物为模板合成化合物库80

3.4　组合生物合成85

3.4.1　原理85

3.4.2　聚酮86

3.4.3　肽类88

3.4.4　其他90

3.5　组合生物催化91

3.5.1　原理91

3.5.2　天然产物库91

3.5.3　生物催化用于组合化学95

3.6.1　基于受体结构设计组合库97

3.6　虚拟筛选97

3.6.2　组合库的设计99

3.6.3　定向库101

3.6.4　基于知识的化合物库101

3.7　动态组合化学106

3.7.1　一般原理106

3.7.2　动态库的构建107

3.7.3　举例108

3.8　多组分反应112

3.8.1　原理112

3.8.2　多组分反应的特点和在合成上的优势113

3.8.3　重要的多组分反应115

3.8.4　多组分反应在新药研究中的应用117

3.8.5　发现新的多组分反应的策略118

参考文献121

4.1　分子识别与相互作用128

第4章　分子的互补性——先导物的发现与优化128

4.1.1　静电作用能129

4.1.2　立体作用131

4.1.3　疏水作用132

4.1.4　蛋白质-配体相互作用中的溶剂作用133

4.2　药物-受体相互作用的基团贡献134

4.2.1　基团贡献的加和性134

4.2.2　平均结合能135

4.3　药物-受体相互作用及其原理135

4.3.1　锁-钥学说135

4.3.2　诱导契合学说136

4.3.3　受体构象群的稳定化——受体-选择模型136

4.4.1　基本概念140

4.4　基于受体结构的分子设计140

4.4.2　基于数据库搜寻的分子设计147

4.4.3　全新药物分子设计160

4.4.4　基于受体结构的组合化学库的设计178

4.5　基于代谢产物的药物分子设计180

4.5.1　引言180

4.5.2　细胞色素P450182

4.5.3　化学结构与氧化代谢的关系183

4.5.4　基于代谢活化的分子设计184

4.5.5　前药186

4.5.6　利用载体分子内反应的前药193

4.5.7　利用酶反应或特异性结合作用设计前药197

4.5.8　逆代谢药物设计——软药199

4.6.1　结构互补性——抗体-抗原的相互作用209

4.6　抗体药物209

4.6.2　单克隆抗体药物213

4.6.3　用作药物转释载体的单克隆抗体216

4.6.4　基于单克隆抗体结构的分子设计219

4.6.5　抗体导向酶催化前药疗法222

4.7　高分子药物和高分子前药229

4.7.1　引言229

4.7.2　聚乙二醇化229

4.7.3　HPMA共聚物作骨架233

4.7.4　可生物降解的聚天然氨基酸235

4.7.5　部位特异性高分子药物235

4.8.1　基本原理236

4.8　基于片断的先导化合物的发现236

4.8.2　基于片断发现先导物的方法237

4.9　手性药物246

4.9.1　一般概念247

4.9.2　手性药物的药代动力学251

4.9.3　手性药物的药效学258

参考文献261

第5章　分子的相似性——先导物的发现与优化276

5.1　分子的相似性276

5.1.1　分子相似性的定义和内容276

5.1.2　药物分子设计中的相似性原理和方法277

5.2　同系物、不饱和性、合环和开环279

5.2.1　同系物279

5.2.2　不饱和键284

5.2.3　合环与开环287

5.3　生物电子等排292

5.3.1　电子等排的一般概念292

5.3.2　一价基团的电子等排体293

5.3.3　二价基团的电子等排体303

5.3.4　三价原子或基团的电子等排体305

5.3.5　四取代原子的电子等排体307

5.3.6　环与非环的电子等排体308

5.3.7　Topliss决策法311

5.4　过渡态类似物315

5.4.1　原理315

5.4.2　举例315

5.5　酶自杀性底物325

5.5.1　氨己烯酸和加巴苦林325

5.5.2　依氟鸟氨酸326

5.5.3　克拉维酸和舒巴克坦328

5.5.4　司来吉兰329

5.5.5　非那雄胺330

5.5.6　谷胱甘肽S-转移酶抑制剂331

5.6　肽模拟物332

5.6.1　肽类化合物的结构特征332

5.6.2　肽模拟物336

5.6.3　构象限制337

5.6.4　非肽结构的肽模拟物364

5.7　药效团372

5.7.1　一般概念372

5.7.2　药效团的表达方法373

5.7.3　基于受体结合特征确定药效团——神经氨酸酶抑制剂383

5.8.1　基本概念384

5.8　优势结构384

5.8.2　优势结构的特征385

5.8.3　内源性物质的优势结构390

5.9　基于配体分子的药物设计405

5.9.1　组胺H2受体拮抗剂405

5.9.2　5-羟色胺受体调节剂406

5.9.3 Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受体拮抗剂407

5.9.4　白三烯受体拮抗剂409

5.9.5　P物质拮抗剂410

5.9.6　维甲类化合物411

5.9.7　甲氨蝶呤413

5.10　挛药414

5.10.1　同挛药物414

5.10.2　异挛药物415

参考文献417

第6章　分子的相似性和互补性交汇——定量构效关系436

6.1　二维定量构效关系437

6.1.1　二维定量构效关系的基本原理438

6.1.2　生物活性表示法438

6.4.4　分子连接性在QSAR分析中的应用438

6.2　二维定量构效关系模型——Hansch-藤田超热力学分析439

6.2.1　线性自由能相关参数440

6.2.2　首批化合物的合成和Hansch-藤田分析的要点458

6.2.3　Hansch-藤田分析用于药物分子设计的实例460

6.2.4　比较定量构效关系468

6.3　Free-Wilson模型470

6.3.1　经典的Free-Wilson模型470

6.3.2　Fujita-Ban改良模型475

6.4　分子连接性方法477

6.3.3　Free-Wilson模型与Hansch-藤田方法的异同477

6.4.1　原子的支化值——点价478

6.4.2　分子连接性指数的计算480

6.4.3　分子连接性指数的物理化学意义483

6.4.5　分子连接性指数与Hansch-藤田分析的关系484

6.5　三维定量构效关系484

6.5.1　三维定量构效关系的一般特征485

6.5.2　三维定量构效关系分析法491

6.5.3　举例498

6.6　全息定量构效关系504

6.6.1　分子全息的生成504

6.6.2　HQSAR模型表示法505

6.6.3　举例505

参考文献506

第7章　药物分子设计的整合性510

7.1　新药创制的价值链510

7.2　结构优化511

7.3　分子设计策略的整合性511

7.3.1　药学性质的优化512

7.3.2　药代动力学性质的优化513

7.3.3　药效学性质的优化514

7.3.4　安全性评价515

7.3.5　虚拟筛选515

7.4　分子设计方法的整合性516

参考文献517

附录药物化学名词519

索引526

后记539