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1.引言1

1.1更新风险评估指南的必要性1

1.2专著的编写2

1.3专著的目的、范围和主要内容2

1.3.1目的2

1.3.2范围3

1.3.3主要内容3

1.4 JECFA和JMPR的历史背景4

1.4.1 JECFA4

1.4.2 JMPR5

1.4.3 EHC 70和EHC 104专著发布后的相关工作6

1.4.3.1兽药残留的评价6

1.4.3.2膳食暴露评估7

1.4.3.3急性毒性的评估8

1.4.3.4香料的评价9

1.5危害识别、评价以及新原则和方法的建立与整合9

1.6参考文献9

2.风险评估及其在风险分析中的作用15

2.1前言15

2.2危害和风险的定义16

2.3风险评估在食品中化学物风险分析中的作用17

2.4食品中化学物风险评估的四个步骤17

2.4.1危害识别18

2.4.2危害特征描述18

2.4.3暴露评估18

2.4.4风险特征描述19

2.5风险评估与风险管理的互动合作19

2.5.1问题简述20

2.5.2 JECFA和JMPR确定优先评估内容20

2.5.3定期评议和有针对性的再评估20

2.6参考文献22

3.化学特征描述、分析方法和规格制定24

3.1简介24

3.2分析方法审查标准和检测实验室所必备的技术能力25

3.3多个实验室方法验证及协同研究的重要性26

3.4食品添加剂质量规格26

3.4.1总则26

3.4.2质量规格制订和资料需求28

3.4.3添加剂在食品中的稳定性和转归28

3.4.4分析方法29

3.5农药特征描述29

3.5.1总则29

3.5.2特性和纯度31

3.5.3稳定性31

3.5.4理化性质31

3.5.5分析方法32

3.6兽药残留34

3.6.1总则34

3.6.2分析方法34

3.7污染物35

3.7.1总则35

3.7.2分析方法36

3.8大宗消费的物质36

3.9参考文献36

4.危害识别和危害特征描述：毒理学和人体试验41

4.1导论45

4.1.1待评价物质的性质45

4.1.2对待检验和待评价物质的知识需求45

4.1.3结构-活性关系和代谢转归的作用46

4.1.4膳食暴露综合信息46

4.1.5毒性试验的一般方法47

4.1.5.1计算机模拟试验和体外试验的作用47

4.1.5.2消化和对肠道菌群的影响48

4.1.5.3吸收、分布、代谢和排泄（ADME）48

4.1.5.4选择合适的体内试验及相关种属（模型）的注意事项48

4.1.5.5动物试验的种类及其在安全性评价中的作用49

4.1.5.6人体试验的作用51

4.2吸收、分布、代谢和排泄（包括有毒理学关注的残留）52

4.2.1前言52

4.2.2吸收53

4.2.3分布54

4.2.4代谢55

4.2.5排泄56

4.2.6机体的总体消除57

4.2.7毒代动力学研究在动物毒性试验设计中的作用57

4.2.8毒代动力学试验在解释动物毒性试验数据中的作用58

4.2.9“途径-途径”的外推61

4.3一般全身毒性61

4.3.1前言61

4.3.2一般全身毒性试验62

4.3.3试验方案62

4.3.4试验设计和数据解释62

4.3.4.1良好的实验室操作规范（GLP）62

4.3.4.2受试物62

4.3.4.3动物种属、数量和性别63

4.3.4.4剂量选择63

4.3.4.5受试物给予方法64

4.3.5观察和检测64

4.3.5.1死亡率64

4.3.5.2实验动物日常观察64

4.3.5.3体重和摄食量数据64

4.3.5.4眼科学65

4.3.5.5血液学65

4.3.5.6临床化学65

4.3.5.7尿液分析66

4.3.5.8尸体解剖66

4.3.5.9脏器重量66

4.3.5.10组织学检查66

4.3.5.11神经毒性和免疫毒性66

4.3.5.12可逆性67

4.3.5.13其他注意事项67

4.4急性毒性67

4.4.1前言67

4.4.2单次染毒试验导则68

4.5遗传毒性69

4.5.1前言69

4.5.2遗传毒性试验69

4.5.2.1试验分类69

4.5.2.2常用实验70

4.5.3试验策略71

4.5.4数据评估71

4.5.4.1体内和体外细胞遗传学试验72

4.5.4.2生殖细胞和体细胞的体内细胞遗传学试验72

4.5.4.3生殖细胞的体内基因突变试验72

4.5.5与致癌性有关的遗传毒性72

4.5.5.1遗传毒性试验对于预测致癌性的验证72

4.5.5.2关于作用方式的证据73

4.5.6结论74

4.6致癌性74

4.6.1前言74

4.6.2致癌性的机制及作用方式75

4.6.2.1遗传毒性或者与DNA反应的机制75

4.6.2.2非遗传毒性机制75

4.6.3用于癌症风险识别和特征描述的慢性生物试验75

4.6.3.1统计方法76

4.6.3.2评价76

4.6.3.3解释76

4.6.4致癌性试验的替代方法76

4.6.4.1启动/促进模型76

4.6.4.2新生小鼠模型76

4.6.4.3转基因小鼠模型77

4.6.4.4替代方法的数据解释78

4.6.5致癌试验的终点78

4.6.5.1自发性肿瘤78

4.6.5.2肿瘤的病理分级78

4.6.5.3良性和恶性肿瘤79

4.6.5.4癌前病变79

4.6.6致癌作用的特征描述79

4.6.6.1与人类相关的机制79

4.6.6.2与人类无关的机制80

4.6.7致癌反应的评估80

4.6.7.1受试物的性质81

4.6.7.2试验设计的相关性81

4.6.7.3肿瘤与受试物相关吗81

4.6.7.4能否建立肿瘤反应的作用方式81

4.6.7.5作用方式是否与人类有相关性81

4.6.7.6历史对照数据82

4.7生殖和发育毒性82

4.7.1前言82

4.7.2关注的终点83

4.7.3试验设计84

4.7.3.1概述84

4.7.3.2生殖毒性85

4.7.3.3发育毒性86

4.7.3.4生殖和发育毒性实验的分层和组合试验方法86

4.7.3.5内分泌毒性87

4.7.4与化学种类相关的问题87

4.7.5数据解释88

4.7.6其他考虑因素89

4.7.6.1体外试验89

4.7.6.2父源效应89

4.7.7信息缺陷89

4.8神经毒性90

4.8.1前言90

4.8.2神经系统的特点90

4.8.3神经毒性的评价90

4.8.3.1形态学评价91

4.8.3.2神经行为学评价92

4.8.3.3发育神经毒性93

4.8.4分阶段试验策略93

4.8.5抑制胆碱酯酶的化学物95

4.8.6替代试验方法95

4.8.7数据的解释96

4.9免疫毒性96

4.9.1前言96

4.9.2免疫毒性评估97

4.9.2.1动物实验研究97

4.9.2.2人群研究101

4.9.3免疫毒性数据的解释102

4.9.4总结102

4.10食物过敏和其他的食物超敏反应102

4.10.1前言102

4.10.2患病率103

4.10.3 IgE介导的食物过敏104

4.10.3.1致敏104

4.10.3.2症状和诊断104

4.10.3.3食物过敏原的共性105

4.10.3.4阈值106

4.10.3.5食物过敏的风险评估107

4.10.3.6转基因食品的潜在致敏性评估109

4.10.4非IgE介导的食物过敏110

4.10.5非免疫介导的食物超敏反应111

4.10.5.1代谢紊乱111

4.10.5.2其他112

4.11人体试验的一般原则112

4.11.1前言112

4.11.2药物学发展的经验114

4.11.3人体试验的类型114

4.11.3.1短期临床实验室研究115

4.11.3.2较长期的临床实验室研究116

4.11.3.3上市后监测和流行病学研究116

4.11.4其他来源的人体作用信息118

4.11.4.1中毒118

4.11.4.2体外人体组织和其他制剂118

4.11.5伦理学、法律和管理问题118

4.12胃肠道因素，包括对肠道菌群的影响119

4.12.1前言119

4.12.1.1肠道菌群对化学物的作用119

4.12.1.2化学物对肠道菌群的影响120

4.12.2用决策树方法确定抗菌兽药残留对人体肠道菌群的潜在有害作用121

4.13参考文献122

5.剂量反应评估及健康指导值的制定145

5.1剂量反应评估146

5.1.1剂量反应评估的基本概念146

5.1.1.1剂量147

5.1.1.2反应148

5.1.2剂量反应建模（DRM）149

5.1.2.1概述149

5.1.2.2数学模型151

5.1.2.3连续数据的剂量反应模型151

5.1.2.4质反应数据的剂量反应模型152

5.1.2.5模型拟合和参数估计152

5.1.3协变量建模153

5.1.4基于生物学的剂量反应模型153

5.1.5不确定性154

5.1.6外推问题154

5.2健康指导值的制定154

5.2.1前言154

5.2.2数据资料156

5.2.3安全系数/不确定系数157

5.2.4基于NOAEL法制定健康指导值159

5.2.5利用基准剂量法制定健康指导值160

5.2.6每日允许摄入量161

5.2.6.1食品添加剂161

5.2.6.2农药162

5.2.6.3兽药残留163

5.2.7耐受摄入量165

5.2.8类别ADIs/TIs166

5.2.9急性参考剂量（ARfD）的制定166

5.2.9.1一般因素166

5.2.9.2 ARfD的实际界值167

5.2.9.3生物学和毒理学因素167

5.2.9.4 ARfD的制定程序168

5.2.9.5与推导ARfD相关的毒理学观察终点169

5.2.9.6 ARfD的不确定系数169

5.2.9.7亚人群可采用不同的ARfD171

5.2.9.8人体资料在制定ARfD中的应用171

5.2.9.9与ARfD相关的摄入量因素171

5.2.9.10 ARfD的特殊指导原则171

5.3参考文献172

6.食品中化学物的膳食暴露评估177

6.1前言178

6.1.1总体考虑179

6.1.2膳食暴露评估方法179

6.1.3膳食暴露评估结果的描述180

6.2数据来源180

6.2.1食品及水中化学物浓度数据180

6.2.1.1最高限量（maximum levels，MLs）或最大残留限量（maximum residue limits，MRLs）在膳食暴露评估（化学物批准使用前）中的应用180

6.2.1.2其他化学物浓度数据在膳食暴露评估（尚未批准的和已批准的化学物质）中应用182

6.2.1.3获取食品中化学物浓度数据的方法182

6.2.1.4采样184

6.2.1.5分析186

6.2.1.6推导用于估计膳食暴露量的浓度数据187

6.2.1.7食品化学物浓度的不确定性188

6.2.1.8可获得的食物成分数据库190

6.2.2食物消费数据191

6.2.2.1食物消费数据的要求191

6.2.2.2食物消费数据的收集方法191

6.2.2.3数据记录和使用193

6.2.2.4日常食物消费模式196

6.2.2.5食物消费数据库196

6.3估计膳食暴露水平197

6.3.1总体考虑197

6.3.2暴露评估中应当考虑的问题198

6.3.3采用分步式方法进行暴露评估198

6.3.4膳食暴露的确定性/点估计199

6.3.4.1筛选法199

6.3.4.2更加精确的确定性/点估计204

6.3.4.3采用模型膳食进行点估计的其他案例206

6.3.4.4为了回答某些特定问题而进行的专门研究207

6.3.5精确的膳食暴露评估（概率分布分析）207

6.3.5.1暴露的概率估计概述208

6.3.5.2概率模型209

6.3.5.3国际上概率评估方法的应用210

6.3.6急性和慢性膳食暴露评估建模过程中需要考虑的一些情况211

6.3.6.1慢性膳食暴露评估211

6.3.6.2急性膳食暴露评估211

6.3.7集合/累积暴露213

6.3.8暴露的生物标志物214

6.4参考文献216

附录6.1 JMPR目前采用的估计急性膳食暴露的方法227

7.风险特征描述230

7.1前言230

7.2估计暴露水平下的风险231

7.2.1总体考虑231

7.2.2不确定性和变异性分析232

7.2.3敏感度分析233

7.3多种物质的暴露风险234

7.3.1总体考虑234

7.3.2毒性当量因子（TEF）法235

7.3.3替代法236

7.4对具有遗传毒性和致癌性化合物的意见形成236

7.5亚人群的风险238

7.6参考文献239

8.农药和兽药最大残留限量242

8.1前言243

8.2 JMPR和JECFA关于残留评价的通用原则和惯例概述244

8.2.1 JMPR对农药残留的评估程序244

8.2.2 JECFA对兽药残留的评估程序245

8.2.3 JMPR和JECFA方法对比249

8.3残留的识别和描述方法251

8.3.1残留定义、化学特性和理化性质251

8.3.1.1残留标志物252

8.3.1.2针对膳食摄入的残留定义253

8.3.2确定残留定义的药物代谢动力学、毒物代谢动力学和代谢数据254

8.3.2.1药物代谢动力学、毒物代谢动力学和代谢254

8.3.2.2用于兽药及农药评价的家畜代谢研究的目的256

8.3.2.3植物代谢研究的目的257

8.3.3分析方法及储存待分析样品中残留的稳定性258

8.3.3.1方法性能要求258

8.3.3.2被测物的稳定性259

8.3.3.3市售食品加工过程中残留物的转归260

8.3.4用来确定MRL的田间研究数据：家畜饲养研究和动物给药261

8.4数据、物种和商品的选择标准262

8.4.1动物源性食品的种类、组织和商品的定义对比262

8.4.1.1肉类和肌肉262

8.4.1.2奶263

8.4.1.3蛋263

8.4.1.4水产品263

8.4.1.5可食内脏263

8.4.2基于采用GLP、GAP和GPVD的数据评价263

8.4.2.1 JMPR264

8.4.2.2 JECFA264

8.4.3动物直接外部给药——向JMPR和JECFA提交的文件264

8.5外推问题265

8.5.1关于MRLs适应范围拓展的提议265

8.5.1.1农药残留265

8.5.1.2兽药残留265

8.5.1.3将MRLs外推到其他动物品种的可能性267

8.5.1.4蜂蜜267

8.5.2地理外推267

8.5.2.1农药残留267

8.5.2.2兽药残留267

8.6参考文献268

9.特定类物质的相关原则271

9.1低消费量物质需要考虑的特殊问题271

9.1.1毒理学关注阈值272

9.1.2香料275

9.1.2.1 JECFA的安全性评价程序275

9.1.2.2摄入量方面的考虑277

9.1.3食品接触材料/包装材料迁移物278

9.1.4加工助剂279

9.1.4.1溶剂279

9.1.4.2酶279

9.1.4.3固定化试剂280

9.2营养素和高消费量物质需要考虑的特殊问题281

9.2.1简介281

9.2.1.1化学成分，规格和杂质281

9.2.1.2营养学研究282

9.2.1.3毒理学研究282

9.2.2营养素及相关物质283

9.2.2.1营养素及相关物质的不良健康作用——一般概念285

9.2.2.2 UL的推导287

9.2.3新资源食品290

9.2.3.1化学成分291

9.2.3.2营养学方面的考虑292

9.2.3.3毒理学评价292

9.2.3.4人类数据292

9.2.3.5使用历史292

9.2.3.6暴露评估293

9.2.3.7风险特征描述293

9.3参考文献293

附录1 术语表297

附录2 剂量转换表322