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前言页1

目 录1

绪论1

第一篇 组合合成9

第一章组合高效有机合成法的发展及应用9

1.1 简介9

1.2非编码的组合合成10

1.2.1微量分析10

1.2.2解析11

1.3编码组合合成13

1.3.1化学编码14

1.3.2非化学编码及直接的分类18

1.4.1 合成taxoid,epothilone和muscone化学库23

1.4非化学编码在组合合成中的应用23

1.4.2 tyrphostin库的合成28

1.4.3条码微反应器：一个低聚核苷酸合成例子31

1.5总结31

第二章多样性导向的有机合成在组合化学中的应用37

2.1有生物活性天然产物的组合合成37

2.2组合化学库合成的基本策略38

2.3新型高效合成苯并呋喃、黄酮类化合物骨架的策略40

2.3.1一种新型高效合成2,3－二取代苯并呋喃的策略及其在固相合成中的应用40

2.3.2一种新型高效合成黄酮骨架类化合物的策略48

2.3.3一种新型高效合成benzo［b］furo［3,4-d］furan-1-ones的策略51

2.3.4一种新型高效合成2－取代－3－芳酰基苯并呋喃类化合物的策略54

2.3.5新型高效合成4－取代香豆素类化合物的策略58

2.4总结63

3.2基本液相组合化学73

3.1前言73

第三章采用液相和均相方法设计、合成化学库73

3.3多组分反应77

3.4固相载体参与的液相合成：试剂树脂和清洁树脂78

3.5均相合成82

3.6结论85

第四章化学合成库中的固相载体和连接桥以及固载化试剂88

4.1 固相载体88

4.1.1聚苯乙烯树脂88

4.1.2 TentaGel（TG）树脂89

4.1.3其他固相载体90

4.2连接桥90

4.2.1对酸及亲电试剂敏感的连接桥91

4.2.2对碱和亲核试剂敏感的连接桥101

4.2.3对光敏感的连接桥107

4.2.4对氧化敏感的连接桥108

4.2.5对还原敏感的连接桥109

4.2.6过渡金属催化开裂的连接桥111

4.2.7对酶敏感的连接桥112

4.3用于液相合成的固载化试剂113

4.3.1净化剂114

4.3.2固定在高分子聚合物上的试剂116

［附录］各种缩写符号122

第五章Mimotopes的SynPhase TM固相合成技术及其在组合化学中的应用133

5.1简介133

5.2 SynPhase固相载体的性能与特点134

5.3 SynPhase固相载体在固相多肽合成中的应用136

5.4 SynPhase固相载体在有机小分子固相合成中的应用141

5.5连接桥分子在SynPhase固相载体上的应用150

5.6标签技术在SynPhase固相合成中的应用154

5.8结束语158

5.7其他158

第二篇 高通量分析及纯化165

第六章组合化学合成中的分析方法165

6.1前言165

6.2可行性研究过程中的分析方法165

6.2.1固相载体上的分析方法165

6.2.2解离后分析170

6.3分析方法的可行性和预实验171

6.3.1结构确认171

6.3.2纯度测定172

6.3.3产率分析173

6.4结束语174

7.1 高通量的LC/MS方法和仪器176

7.1.1 FIA-MS与LC/MS176

第七章质谱和液相色谱－质谱技术在组合化学中的应用176

7.1.2高通量的LC/MS系统178

7.1.3“通用的”HPLC方法180

7.1.4 LC-TOF和MUX-LCT184

7.2化学合成条件探索阶段的开放式LC/MS系统185

7.3用于组合化学库质量控制的LC/MS188

7.4 LC/MS系统在混合物解析中的应用191

7.5用于新药发现过程中的一些新的质谱技术194

7.5.1精确质谱的测量194

7.5.2利用MS对化合物的纯化197

第八章组合化学中的高通量分析与高通量纯化技术202

8.1高通量分析203

8.1.1快速梯度HPLC系统203

8.1.2新型快速分离色谱柱——硅胶棒色谱柱205

8.1.3多通道LC-MS系统208

8.1.4定量分析系统210

8.1.5高通量定性定量分析系统214

8.2高通量纯化215

8.2.1平行闪电式纯化系统216

8.2.2平行制备型HPLC系统218

8.2.3质谱导引自动纯化系统219

第三篇 组合合成与生物筛选的整合225

第九章“一珠一化合物”组合化学法225

9.1 前言225

9.2多肽化学库的合成227

9.2.1配制氨基酸溶液227

9.2.2线性多肽化学库的合成228

9.2.3合成二硫键环化化学库230

9.2.4合成Lys和Glu侧链环化肽化学库231

9.3化学库的筛选233

9.3.1受体连接到酶上的酶联显色筛选234

9.3.2用酶联第二抗体报告未标记的受体与树脂上化合物之间的相互作用235

9.3.3显色法和同位素标记法交叉筛选合成化学库236

9.3.4筛选蛋白质激酶底物238

第十章“一珠一化合物”组合化学方法筛选抗万古霉素耐药菌活性241

化合物241

10.1 实验部分241

10.1.1实验材料241

10.1.2 固相合成biotinylated-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-lactate(BKal)和3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid amide-Linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-lactate(HKal)探针化合物242

10.1.3固相合成biotinylated-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-Ala(BKaa)和3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid amide-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-Ala(HKaa)探针化合物243

10.1.4固相合成diacetyl-L-Lys-D-Ala-D-lactate(DKal)243

10.1.5碘化HKal和HKaa243

10.1.6以BKal和125I-HKal作为探针正交筛选“一珠一化合物”化学库244

10.1.7利用19种天然L－构型氨基酸（半胱氨酸除外）在TentaGel树脂上合成“一珠一化合物”肽库245

10.1.8多肽化合物的合成及纯化245

10.1.9活性肽骨架的非肽衍生化245

10.1.10易感性抑菌实验246

10.2结果与讨论247

10.3结论254

第十一章液相法合成1,5－二烷氨基－2,4－二硝基苯化学库及从该库中筛选鉴定新的抑菌化合物256

11.1前言256

11.2实验结果256

11.2.1化学库的设计和合成256

11.2.2偶联反应的高效性258

11.2.3从化学库中筛选抑菌剂261

11.3讨论264

11.4实验部分264

11.4.1化学库的合成264

11.4.3固相合成活性化合物265

11.4.4抑菌实验265

11.4.2液相合成单一化合物265

11.4.5最小抑制浓度（MIC）和最小被抑制细菌的浓度（MBC）266

第十二章“集束网袋”组合合成法的发明以及胞壁酰二肽模板化合物267

化学库的合成267

12.1固相合成胞壁酰二肽衍生物267

12.2“集束网袋”组合合成法以及胞壁酰二肽模板化合物化学库的270

合成270

12.2.1制作“集束网袋”270

12.2.2 MDP类似物与促吞噬肽衍生物的共轭物的合成271

12.2.3二肽N端及C端接枝各种羧酸的MDP类似物的合成271

12.2.4 MDP的环肽类似物的合成272

12.2.5结果与讨论272

12.2.6结论279

12.3以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的构建及筛选280

12.3.1第一代以胞壁酰二肽为模板骨架的化学库设计及合成280

12.3.3化学库的初步筛选结果——体外激活巨噬细胞及吞噬小鼠肿瘤细胞的能力282

12.3.2第二代以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的设计及合成282

第十三章系统研究水蛭素活性C端的构效关系285

13.1前言285

13.2实验286

13.2.1材料286

13.2.2多肽合成286

13.2.3纤维蛋白原凝固实验287

13.2.4酰胺水解实验287

13.3结果和讨论288

13.3.1多肽合成288

13.3.2活性多肽的筛选289

13.3.3化学库的合成292

13.3.4化学库的纤维蛋白原的裂解凝固实验292

13.3.5酰胺水解实验295

13.4结论297

第十四章人脑乙酰胆碱酯酶的抗原表位研究300

14.1前言300

14.2材料与方法300

14.2.1材料和试剂300

14.2.2人脑AChE的分离纯化及鉴定300

14.2.3小鼠抗人脑AChE抗血清的制备和纯化301

14.2.4人脑AChE抗原肽库的构建301

14.2.5人脑AChE抗原表位的识别301

14.2.6人AChE抗原表位的计算机辅助预测302

14.2.7兔抗电鳐电器官AChE多克隆抗体的制备及纯化302

14.2.8电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原合成十肽的免疫交叉反应性302

14.3结果303

14.3.1纯化的人脑AChE的鉴定303

14.3.2鼠抗人脑抗血清的纯化及鉴定304

14.3.3多肽合成304

14.3.4人脑AChE抗原表位的识别305

14.3.5人AChE抗原表位的预测307

14.3.6兔抗电鳐电器官AChE抗血清的纯化及鉴定308

14.3.7抗电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原十肽的免疫反应性309

14.4讨论312

第四篇 筛选与生物靶点319

第十五章抗艾滋病毒化疗药物的体外筛选319

15.1前言319

15.2实验部分326

15.2.1材料326

15.2.2评价药物抗HIV-1活性的方法327

15.2.3评价两个药物抗HIV-1的协同活性的方法330

15.2.4淋巴细胞增生测定333

16.1新药发现和筛选的一般特点336

16.1.1现代制药工业的特点336

第十六章新药发现和筛选的药靶选择336

16.1.2新药的来源和研发过程339

16.1.3新技术和新方法可能改变新药的来源和研发方式340

16.1.4互补的方法是最“合理”的药物设计方法341

16.2后基因组时代新药研发的特征和对策342

16.2.1选择正确的药靶是新药研发过程中最关键的决定342

16.2.2药靶的分类和选择药靶的标准345

16.2.3药靶的检验和确认347

16.3细胞膜G蛋白偶合受体作为药靶348

16.3.1作为药靶的G蛋白偶合受体家族的结构特点349

16.3.2 G蛋白偶合受体信号传递通道和分子药靶350

16.3.3细胞跨膜G蛋白偶合受体亚型为药靶353

16.3.4以偶联化的G蛋白偶合受体或受体亚型为药靶354

16.3.5为孤立性G蛋白偶合受体寻找配基355

16.4细胞膜离子通道蛋白作为药靶358

16.4.1离子通道的一般结构和功能特点359

16.4.2离子通道基因突变引起离子通道病360

16.4.3细胞膜离子通道蛋白作为药靶369

16.5细胞膜生长因子受体和信号传递通道成分作为药靶372

16.5.1生长因子及其受体的结构特点372

16.5.2信号传导通道，信号功能和潜在药物作用部位373

16.5.3以生长因子受体及其信号传导通道成分为药靶——广谱或选择性药靶375

16.5.4生长因子受体信号传导通道作为药靶——链式考虑376

16.5.5重要的信号传导通道成分作为药靶378

16.6细胞核受体作为药靶381

16.6.1细胞核受体的一般结构特点382

16.6.2细胞核受体作为新药发现的药靶384

16.6.3为孤立性细胞核受体寻找配基385

16.7功能性蛋白质作为药靶387

16.7.2治疗性单克隆抗体388

16.7.1蛋白酶同工酶388

16.7.3以肿瘤抗原为药靶：抗肿瘤免疫疫苗393

16.7.4以功能性蛋白分子为药靶：核酸相似物和脱氧核糖核酸诱饵的治疗作用397

16.8核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）作为药靶400

16.8.1核糖核酸药靶400

16.8.2脱氧核糖核酸药靶405

第十七章高通量药物筛选413

17.1前言413

17.2高通量筛选的样品制备415

17.3高通量药物筛选模型的建立416

17.3.1体外生化检测417

17.3.2细胞水平的检测445

17.4自动化及相关数据处理系统460

17.4.1仪器自动化460

17.4.2数据处理及分析464

17.5展望464