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第一部分 细菌药物外排泵：结构与转运机制3

第1章 RND外排泵的结构与转运机制3

1.1 前言4

1.2 RND多重药物外排转运蛋白的晶体结构5

1.2.1 来源于大肠杆菌的AcrB5

1.2.2 铜绿假单胞菌的MexB7

1.2.3 淋病奈瑟菌的MtrD8

1.2.4 大肠杆菌的CusA8

1.2.5 来源于耐重金属根瘤菌的ZneA9

1.3 药物识别机制9

1.4 蛋白移位途径和能量偶联机制10

1.5 底物转运通路10

1.6 多药外排蠕动泵机制11

1.7 三重外排泵复合体的结构12

1.8 结语12

致谢13

参考文献13

第2章 MFS和MATE外排泵的结构和功能19

2.1 前言20

2.2 MFS20

2.3 MATE家族22

2.3.1 真核生物的MATE转运蛋白22

2.3.2 真细菌中的MATE转运蛋白23

2.3.3 MATE转运蛋白的基本结构24

2.3.4 保守氨基酸25

2.3.5 MATE转运蛋白和离子耦合25

2.4 结语26

致谢26

参考文献27

第3章 小多重耐药外排泵33

3.1 前言34

3.2 SMR家族多样性34

3.2.1 SMP子类36

3.2.2 SUG子类37

3.2.3 PSMR子类成员38

3.3 SMR转运体结构分析38

3.3.1 SMR转运体拓扑学39

3.3.2 SMR转运体多聚化40

3.3.3 SMR转运蛋白脂质依赖性40

3.3.4 SMR转运蛋白配体结合41

3.4 SMR外排泵的运输机制42

3.5 SMR外排泵耐药性43

3.5.1 自然SMR底物和潜在功能43

3.5.2 临床意义和致病性44

3.6 结语44

参考文献45

第4章 ABC外排泵的结构与运输机制57

4.1 前言58

4.2 多药转运蛋白58

4.2.1 同型异构体58

4.2.2 异源二聚体59

4.2.3 具有不同拓扑的其他药物ABC输出蛋白59

4.3 核苷酸结合域的结构，相似基序和ATP三明治二聚体60

4.4 全部药物输出蛋白的结构61

4.5 交替进入机制62

4.6 药物结合位点63

4.7 多重药物转运蛋白中的基础ATP酶活性64

4.8 多重药物转运蛋白的运输机制和结构灵活性64

4.8.1 ATP开关模型65

4.8.2 恒定接触模型66

4.9 结语66

参考文献67

第5章 双层细胞膜中的多重药物外排泵79

5.1 前言80

5.2 革兰氏阴性菌中外膜蛋白的多样性和分布81

5.3 外膜蛋白通道的结构和组装82

5.4 外膜蛋白分子的转运机制83

5.5 膜融合蛋白：连接外膜和内膜83

5.5.1 膜融合蛋白的结构84

5.5.2 膜融合蛋白和其他复合物之间的相互作用85

5.6 构象改变和效应分子87

5.7 对完整泵结构的理解88

5.8 外排泵和药物外排的动力学和能量学90

5.9 跨膜药物外排的拟定机制91

5.10 非对称外排复合物92

5.11 结语93

致谢93

参考文献93

第二部分 药物抗性中的细菌外排泵：底物、调控和临床意义107

第6章 细菌耐药性：药物外排泵机制和作用概述107

6.1 前言108

6.2 耐药性的起源和演变108

6.3 耐药性的分子和生化机制110

6.3.1 阻止药物进入：减少流入和增加排出113

6.3.2 药物失活117

6.3.3 药物靶标改变，保护和过表达118

6.3.4 代谢途径的干扰120

6.3.5 前体药物活性丧失120

6.4 药物外排泵与其他抗性机制之间的相互作用120

6.4.1 外排泵之间的相互作用121

6.4.2 外排泵与膜渗透性屏障之间的相互作用121

6.4.3 外排泵与药物失活过程之间的相互作用121

6.4.4 外排泵与药物靶标修饰之间的相互作用122

6.5 结语122

致谢122

参考文献122

第7章 金黄色葡萄球菌中的药物外排泵136

7.1 前言137

7.2 主要主动转运蛋白140

7.2.1 ATP结合盒超家族140

7.2.2 ABC转运蛋白：Sav1866141

7.3 次要主动转运蛋白141

7.3.1 主要辅助超家族141

7.3.2 MFS转运蛋白：QacA和QacB143

7.3.3 多药及毒性化合物外排家族144

7.3.4 MATE转运蛋白：MepA145

7.3.5 小多重耐药家族145

7.3.6 SMR转运蛋白：QacC147

7.4 葡萄球菌药物外排泵的调节147

7.5 结语149

致谢149

参考文献150

第8章 其他革兰氏阳性菌中的药物外排泵163

8.1 前言164

8.2 枯草芽孢杆菌165

8.3 艰难梭菌166

8.4 产单核细胞李斯特菌167

8.5 乳酸乳球菌168

8.6 肠球菌属169

8.7 链球菌属170

8.7.1 肺炎链球菌170

8.7.2 无乳链球菌171

8.7.3 变形链球菌171

8.8 结语174

致谢175

参考文献175

第9章 大肠杆菌中的药物外排泵184

9.1 前言185

9.2 关于质粒编码的四环素耐药泵和染色体多重药物外排系统发现的历史观点185

9.3 染色体和质粒编码的药物外排系统及其在大肠杆菌中的功能186

9.3.1 药物外排蛋白的基因组和功能分析186

9.3.2 RND超家族外排泵192

9.3.3 MFS外排泵194

9.3.4 ABC超家族外排泵196

9.3.5 MATE家族外排泵197

9.3.6 SMR家族外排泵197

9.3.7 其他家族的外排泵198

9.4 大肠杆菌外排泵表达的调控198

9.4.1 RND泵198

9.4.2 非RND外排泵200

9.5 药物进入大肠杆菌：药物流入和外排之间的竞争200

9.6 AcrAB-TolC泵的动力学201

9.7 结语202

致谢202

参考文献202

第10章 沙门氏菌抗菌药物的外排泵223

10.1 前言224

10.2 沙门氏菌中的AcrAB外排泵224

10.3 根据基因组信息鉴定沙门氏菌药物外排泵226

10.4 质粒介导的氟喹诺酮类药物外排泵227

10.5 沙门氏菌药物外排泵的毒力作用228

10.6 沙门氏菌药物外排泵的生理功能228

10.7 沙门氏菌药物外排泵的调节229

10.8 多种药物的多药外排泵调节基因——RamR的结构230

10.9 结语231

致谢232

参考文献232

第11章 肠杆菌和克雷伯氏菌的抗菌药物外排泵240

11.1 引言241

11.2 产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌临床分离株的外排和耐药性241

11.2.1 产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌：革兰氏阴性菌感染和抗菌素耐药性的相关性241

11.2.2 外排机制、耐药现状及相关耐药机制的首次描述242

11.2.3 抗药性以外，产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌外排泵的其他功能244

11.3 外排在抗生素耐药中的调控及其作用245

11.3.1 转录激活因子的正调控245

11.3.2 其他调节子247

11.3.3 化学效应物或感应器247

11.3.4 模型和级联反应调控247

11.4 药物外排活性248

11.4.1 用于检测和表征外排的方法248

11.4.2 EPIs对抗产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌外排泵的实例250

11.5 结语250

致谢251

参考文献251

第12章 弧菌和军团菌的耐药性和外排泵262

12.1 引言263

12.2 耐药性和主要耐药机制263

12.3 弧菌和军团菌的药物外排泵264

12.3.1 霍乱弧菌265

12.3.2 副溶血性弧菌269

12.3.3 其他弧菌271

12.3.4 嗜肺军团菌271

12.4 结语273

致谢273

参考文献273

第13章 不动杆菌的耐药性和外排泵281

13.1 引言282

13.2 鲍氏不动杆菌：一种全球多重耐药病原体282

13.2.1 多重药耐药分离株的出现和流行282

13.2.2 耐药的分子及生物化学机制283

13.3 不动杆菌属的药物外排泵285

13.3.1 RNA外排泵286

13.3.2 MFS和MATE外排泵289

13.3.3 SMR外排泵290

13.3.4 PACE外排泵291

13.4 药物外排泵表达的调控291

13.4.1 RND泵291

13.4.2 非RND泵292

13.5 过量产生外排泵菌株的流行和外排泵抑制剂对药物抗性的影响292

13.6 结语294

13.7 附录中的证明294

致谢294

参考文献294

第14章 绿脓杆菌中的抗菌药物外排泵308

14.1 引言309

14.2 绿脓杆菌染色体MDR外排泵的历史观点309

14.3 绿脓杆菌抗菌药物外排泵及其临床意义310

14.3.1 MexAB-OprM312

14.3.2 MexXY-OprM/MexXY-OprA315

14.3.3 MexCD-OprJ316

14.3.4 MexEF-OprN317

14.3.5 MexJK-OprM/OpmH317

14.3.6 MexGHI-OpmD317

14.3.7 其他RND外排泵317

14.4 绿脓杆菌RND外排泵的调节318

14.4.1 MexAB-OprM318

14.4.2 MexXY320

14.4.3 MexCD-OprJ321

14.4.4 MexEF-OprN321

14.4.5 其他RND泵322

14.5 克服绿脓杆菌药物外排的活性322

14.6 结语323

14.7 附录中的证明324

致谢324

参考文献324

第15章 嗜麦芽窄食单胞菌中的抗菌药物外排泵348

15.1 引言349

15.2 嗜麦芽窄食单胞菌内外排泵的特性350

15.2.1 RND外排泵350

15.2.2 MFS外排泵352

15.2.3 ABC外排泵352

15.3 嗜麦芽窄食单胞菌外排泵的表达调控352

15.4 嗜麦芽窄食单胞菌耐药泵的临床相关性353

15.5 嗜麦芽窄食单胞菌外排泵：耐多药的影响因素354

参考文献355

第16章 伯克霍尔德氏菌中的抗菌药物外排泵362

16.1 引言363

16.2 洋葱伯克霍尔德氏菌属363

16.2.1 洋葱伯克霍尔德氏菌363

16.2.2 类鼻疽伯克氏菌364

16.2.3 鼻疽伯克霍尔德菌365

16.2.4 伯克氏菌属365

16.3 药物外排泵366

16.4 伯克霍尔德氏菌内的RND外排泵367

16.5 洋葱伯克霍尔德菌的RND外排泵368

16.6 其他伯克霍尔德菌种属内的RND外排泵370

16.6.1 类鼻疽伯克氏菌和鼻疽伯克霍尔德氏菌370

16.6.2 泰国伯克霍尔德菌370

16.6.3 越南伯克霍尔德菌371

16.7 伯克霍尔德菌临床分离株的RND外排泵371

16.8 外排泵抑制剂372

16.9 结语373

参考文献373

第17章 淋病奈瑟菌中的外排泵：对细菌耐药性和毒力的作用382

17.1 引言383

17.2 淋球菌药物外排泵的类型和底物384

17.3 淋球菌药物外排泵的结构特征384

17.3.1 MtrD内膜外排泵转运蛋白的晶体结构385

17.3.2 MtrE外膜通道蛋白的晶体结构386

17.3.3 MtrF的晶体结构：新型药物外排泵蛋白388

17.4 淋球菌外排泵基因389

17.4.1 外排泵操纵子mtrCDE389

17.4.2 mtrF基因390

17.4.3 外排泵操纵子farAB390

17.4.4 外排泵操纵子macAB390

17.4.5 外排泵基因norM391

17.5 淋球菌外排泵基因的转录调控391

17.5.1 顺式作用因子调节的外排泵基因391

17.5.2 调节外排泵基因的反应因子392

17.6 参与淋球菌抗菌药物耐药性的外排泵394

17.7 作为毒力因子的淋球菌外排泵395

17.8 针对于药物或疫苗开发的淋球菌外排泵396

17.9 结语396

致谢397

参考文献397

第18章 弯曲杆菌外排泵：耐药性和环境适应的关键作用405

18.1 引言406

18.2 RND型外排泵系统：功能，调控和结构406

18.3 弯曲杆菌中砷外排转运子的作用409

18.4 MFS转运蛋白CmeG：抗生素耐药性和氧化应激反应中的功能411

18.5 抑制耐药弯曲杆菌：针对于耐药泵411

18.6 结语412

致谢413

参考文献413

第19章 幽门螺旋杆菌内外排泵耐药机制的研究420

19.1 引言421

19.2 药物敏感性、治疗方式、广泛抗药性421

19.3 抗生素耐药性机制423

19.3.1 对阿莫西林的耐药性424

19.3.2 对克拉霉素的耐药性425

19.3.3 甲硝唑耐药性425

19.3.4 对氟喹诺酮类的耐药性426

19.3.5 对呋喃唑酮的耐药性426

19.3.6 对利福布丁的耐药性426

19.3.7 对四环素的耐药性426

19.3.8 抗性检测的分子学方法427

19.4 外膜屏障的通透性和药物外排系统427

19.4.1 外膜屏障的通透性429

19.4.2 RND泵429

19.4.3 非RND泵432

19.4.4 外排泵抑制剂的效果及方法学思考432

19.5 结语433

参考文献434

第20章 拟杆菌的耐药性和外排泵444

20.1 引言445

20.2 抗生素敏感性445

20.3 抗生素耐药性的决定因素446

20.4 药物外排泵447

20.4.1 RND耐药泵448

20.4.2 MATE耐药泵448

20.4.3 其他外排泵448

20.4.4 耐药泵的调控449

20.4.5 外排泵和多重耐药449

20.5 结语449

参考文献450

第21章 分枝杆菌中的外排泵：在耐药性、生理功能及致病性方面的作用455

21.1 前言456

21.2 结核分枝杆菌药物转运蛋白的结构与组装456

21.3 分枝杆菌外排泵基因的诱导及调控464

21.4 分枝杆菌外排泵抑制剂466

21.5 分枝杆菌外排泵在适应性和致病性中的作用468

21.6 结语470

致谢471

参考文献471

第22章 动物细菌和环境细菌中抗菌药物外排基因及外排泵的起源485

22.1 前言486

22.2 来源于动物细菌和环境中细菌的耐药基因486

22.3 动物源细菌的抗生素外排基因和外排泵488

22.3.1 革兰氏阳性菌488

22.3.2 革兰氏阴性菌492

22.3.3 动物分离株中质粒携带的外排基因494

22.4 环境来源的细菌抗菌药物外排泵495

22.4.1 土壤细菌495

22.4.2 与植物相关细菌496

22.4.3 水生环境细菌499

22.5 结语500

致谢501

参考文献501

第23章 质粒编码的药物外排泵在细菌耐药性中的作用517

23.1 前言518

23.2 概述质粒介导的细菌耐药性518

23.2.1 耐药质粒的遗传特征520

23.2.2 质粒介导耐药性的遗传和生物化学机制521

23.3 质粒编码的药物外排泵524

23.3.1 主要易化子超家族524

23.3.2 耐药节结化分化超家族525

23.3.3 小多重耐药家族527

23.3.4 ATP结合盒超家族527

23.4 结语530

致谢530

参考文献530

第24章 调节RNA对细菌耐药性和外排机制的影响545

24.1 前言546

24.2 调节RNA分子546

24.2.1 sRNA分子547

24.2.2 核糖开关548

24.3 抗菌药物暴露在sRNA表达的影响548

24.4 调节RNA对抗菌药物的影响包括对药物外排泵介导的抗性549

24.4.1 sRNAs549

24.4.2 核糖开关对细菌耐药性的影响552

24.5 其他RNA结构变化在对抗菌素耐药性和外排基因表达的影响552

24.6 结语554

致谢554

参考文献554

第三部分 药物外排泵不仅限于抗生素耐药角色：自然功能569

第25章 细菌多重耐药外排泵与细菌生物被膜形成之间的相关性569

25.1 简介570

25.2 药物外排泵和生物被膜形成之间的相关性571

25.2.1 基因失活研究的证据572

25.2.2 外排抑制剂的研究证据573

25.2.3 生物被膜生理学研究的证据574

25.3 外排作用如何有助于生物被膜内的生命？575

25.3.1 外排泵能外排生物被膜基质或信号分子的组分吗？575

25.3.2 高密度生命体需要外排泵吗？575

25.3.3 多重耐药外排泵直接影响菌体的聚合吗？576

25.3.4 外排作用和生物被膜的基因调控是否具有相关性？576

25.4 外排泵抑制剂能否作为抗生物被膜形成的策略？576

25.5 结语577

参考文献577

第26章 抗菌药物外排系统是细菌应激反应的组成部分581

26.1 前言582

26.2 氧化应激联合药物外排系统587

26.2.1 氧化还原反应循环剂acrAB587

26.2.2 氧化应激反应调节剂和排出位点588

26.2.3 与其他应激反应相关的外排系统589

26.3 氮化应激相关药物外排系统589

26.4 细胞膜应激相关的药物外排系统590

26.4.1 被药物外排系统调节的细胞膜应激响应调节器590

26.4.2 胆汁介导的药物外排系统591

26.4.3 细胞膜活性杀菌剂诱导的药物外排系统592

26.4.4 脂肪酸诱导外排系统592

26.4.5 CAP诱导外排系统593

26.4.6 其他细胞膜活性化合物诱导的外排系统593

26.5 pH值对药物外排系统的影响594

26.6 应急反应关联药物外排系统594

26.7 宿主与药物外排系统的联系594

26.8 抗菌剂应激与药物外排系统的联系595

26.9 重金属与药物外排系统的相关性596

26.10 结语596

致谢597

参考文献597

第27章 抗菌药物外排系统参与并介导细菌的适应性和毒力615

27.1 前言616

27.2 细菌新陈代谢负担和适应性与细菌耐药性和多重药物外排泵的相关性616

27.3 多重药物外排泵对细菌毒力的影响618

27.3.1 多重药物外排泵对细菌毒力和存活中的积极作用618

27.3.2 多重药物外排泵过度表达对细菌毒力的负面影响619

27.3.3 植物病原体620

27.4 胆汁酸抗性620

27.5 对氮化应激的反应622

27.6 对氧化应激的反应623

27.7 防治铁缺乏症624

27.8 对来源于宿主的抗菌肽的抗性624

27.9 控制宿主免疫反应625

27.10 毒力因子的外排626

27.11 多药外排泵对细胞之间的联系和对群体感应的影响626

27.12 多重药物外排泵对生物被膜形成的影响628

27.13 结语629

致谢629

参考文献629

第四部分 开发抗菌药物和外排泵抑制剂641

第28章 抗菌药物外排泵对抗菌药物的发现和发展的影响641

28.1 前言642

28.2 细菌药物外排泵的分类及其功能特征642

28.3 药物进入细胞的靶位点：流入和外排的抗菌药物及对抗菌药物发展的意义644

28.4 药物外排对抗菌剂发现的影响645

28.4.1 筛选抗菌剂和外排泵抑制剂的工具645

28.4.2 药物外排泵的靶位点646

28.4.3 药物外排泵的旁路646

28.5 新开发的抗微生物制剂对外排泵的影响647

28.5.1 新型抗菌剂作为不同类别外排泵的底物647

28.5.2 新型抗菌剂作为外排泵底物648

28.6 结语649

致谢650

参考文献650

第29章 抗菌药物外排泵抑制剂663

29.1 前言664

29.2 外排泵抑制剂的识别665

29.3 针对革兰氏阳性菌的外排泵抑制剂666

29.3.1 P-糖蛋白抑制剂：利血平、维拉帕米和其他合成化合物666

29.3.2 精神治疗药物：抗精神病药和抗抑郁药669

29.3.3 自然界中的EPIs670

29.3.4 其他合成的EPIs671

29.3.5 革兰氏阳性菌免疫的现况和展望672

29.4 EPIs对革兰氏阴性菌的影响673

29.4.1 苯丙氨-酸精氨酸β-萘胺（PAβn）673

29.4.2 1-（1-盐酸萘甲唑啉）-哌嗪675

29.4.3 其他哌嗪类677

29.4.4 大地化合物1和D13-9001的优化677

29.4.5 MBX2319和其他哌嗪类EPI678

29.4.6 其他合成的EPIS679

29.4.7 临床用药物作为外排泵抑制剂抵抗革兰氏阴性菌679

29.4.8 抗菌剂作为抗革兰氏阴性细菌的外排泵抑制剂681

29.4.9 天然来源的外排泵抑制剂682

29.5 结语683

参考文献683

第30章 多药外排泵及其抑制剂特征的计算建模696

30.1 引言697

30.2 外排介导的耐药性和MDR697

30.3 药物外排泵的分类698

30.4 药物外排泵的结构和功能机制699

30.4.1 ABC泵699

30.4.2 MFS泵699

30.4.3 MATE泵699

30.4.4 SMR泵700

30.4.5 RND泵700

30.5 外排泵的抑制方法701

30.6 药物外排泵及其抑制剂的计算研究703

30.6.1 分子建模在药物发掘中的作用703

30.6.2 RND泵703

30.6.3 ABC转运蛋白705

30.6.4 MATE转运蛋白708

30.7 结语709

参考文献709

附图723