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1 绪论1

1.1 生物制药的起源与发展1

1.2 生物药物的概念3

1.3 生物药物的分类3

1.3.1 基因药物3

1.3.2 基因工程药物3

1.3.3 天然生物药物4

1.3.4 生物制品7

1.4 生物药物的用途8

1.4.1 治疗药物8

1.4.2 预防药物8

1.4.3 诊断药物8

1.4.4 其他生物医药用品9

1.5 生物制药工艺的优化9

1.5.1 生物药物的研究发展趋势9

1.5.2 发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物11

1.5.3 中西结合创制新型生物药物11

1.5.4 生物制药的生产工艺过程11

1.5.5 生物制药生产工艺的优化14

1.6 生物制药中试放大工艺设计15

1.6.1 生物制药工艺学的概念及研究内容15

1.6.2 生物制药工艺学的主要任务15

1.6.3 中试放大的目的和要解决的问题16

1.6.4 中试放大的方法与研究内容17

2 生物制药工艺的GMP规程19

2.1 GMP规程简介19

2.1.1 GMP的概念及发展简史19

2.1.2 GMP实施的目的和意义20

2.2 GMP实施的范围20

2.2.1 机构与人员21

2.2.2 厂房与设施21

2.2.3 设备25

2.2.4 物料27

2.2.5 卫生28

2.2.6 验证31

2.2.7 文件33

2.2.8 生产管理35

2.2.9 质量管理与自检36

2.2.10 药品销售与回收37

2.2.11 投诉与不良反应报告38

2.3 GMP认证39

2.3.1 药品GMP认证的发展39

2.3.2 《GMP认证管理办法》中的相关规定39

2.3.3 GMP认证的机构职能39

2.3.4 GMP认证检查员40

2.3.5 GMP认证过程40

3 生物材料的预处理及分离45

3.1 生物材料的预处理45

3.1.1 预处理方法的确定45

3.1.2 动物材料的预处理46

3.1.3 发酵液的预处理46

3.2 生物材料的分离方法50

3.2.1 过滤50

3.2.2 离心51

3.2.3 液-固分离的影响因素53

3.2.4 液-固分离的选择准则53

3.2.5 液-固分离技术的发展趋势53

3.3 细胞破碎与分离54

3.3.1 细胞破碎54

3.3.2 细胞碎片分离57

4 萃取分离技术59

4.1 溶剂萃取法59

4.1.1 溶剂萃取的理论基础59

4.1.2 溶剂萃取的基本原理61

4.1.3 溶剂萃取和理论收率的计算62

4.1.4 影响溶剂萃取的因素65

4.1.5 两相溶剂萃取在操作中的注意事项68

4.2 超临界流体萃取法68

4.2.1 超临界流体萃取的基本原理和性质69

4.2.2 影响超临界流体萃取的因素70

4.2.3 超临界流体萃取的流程72

4.2.4 超临界流体萃取的特点及应用73

4.3 双水相萃取法74

4.3.1 双水相萃取体系74

4.3.2 双水相萃取的发展77

4.3.3 双水相萃取的应用79

4.4 溶剂回收81

4.4.1 间歇精馏81

4.4.2 间歇精馏回收废溶剂油中二甲苯和醋酸丁酯82

4.4.3 四环素碱和盐酸盐结晶母液中所含丁醇的回收83

5 凝胶过滤层析分离技术84

5.1 凝胶层析的基本原理及特点84

5.1.1 凝胶层析的基本原理84

5.1.2 凝胶层析的特点88

5.2 凝胶的种类与特性89

5.2.1 聚丙烯酰胺凝胶89

5.2.2 葡聚糖凝胶91

5.2.3 琼脂糖凝胶94

5.2.4 聚苯乙烯凝胶95

5.2.5 多孔玻璃微球96

5.2.6 疏水性凝胶96

5.3 凝胶层析的实验条件和操作97

5.3.1 凝胶的选择和处理97

5.3.2 凝胶层析柱的设计和制备99

5.3.3 凝胶层析的操作101

5.4 主要参数的测算105

5.4.1 V0及Vi的测算105

5.4.2 分配系数Kd及Kav的测算105

5.4.3 分辨率105

5.5 影响凝胶层析的因素106

5.5.1 填料颗粒大小的影响106

5.5.2 样品的体积和黏度的影响106

5.5.3 流速107

5.6 凝胶层析的扩展107

5.6.1 上行凝胶层析107

5.6.2 增加有效床高108

5.6.3 薄层凝胶层析108

5.7 凝胶层析中的常见问题及解决方案109

5.7.1 凝胶层析中的注意事项109

5.7.2 凝胶层析操作中常见的故障原因与排除方法110

5.8 凝胶层析的应用111

5.8.1 脱盐和浓缩111

5.8.2 相对分子质量测定112

5.8.3 凝胶层析在生物制药中的应用113

5.9 凝胶层析应用举例115

5.9.1 凝胶层析纯化辣木絮凝剂115

5.9.2 凝胶层析纯化细胞色素C116

6 离子交换层析技术118

6.1 离子交换层析的基本原理及特点118

6.1.1 离子交换层析的基本原理118

6.1.2 离子交换层析的特点119

6.2 离子交换树脂的种类120

6.2.1 强酸性阳离子交换树脂120

6.2.2 弱酸性阳离子交换树脂120

6.2.3 强碱性阴离子交换树脂121

6.2.4 弱碱性阴离子交换树脂121

6.2.5 新型离子交换剂122

6.2.6 多糖基离子交换剂的应用125

6.3 离子交换树脂的结构126

6.3.1 强酸性阳离子交换树脂126

6.3.2 强碱性阴离子交换树脂127

6.3.3 弱酸性阴离子交换树脂127

6.3.4 弱碱性阴离子交换树脂127

6.4 离子交换树脂的交换容量128

6.5 离子交换树脂的交换过程129

6.6 选择离子交换树脂的一般原则129

6.7 离子交换树脂的再生130

6.7.1 交换剂的处理、再生与转型130

6.7.2 柱上操作130

6.7.3 洗脱与收集130

6.8 离子交换层析的操作131

6.8.1 离子交换剂的预处理和装柱131

6.8.2 加样与洗脱131

6.8.3 洗脱馏分的分析132

6.8.4 离子交换剂的再生与保存132

6.9 离子交换层析的注意事项132

6.9.1 层析柱132

6.9.2 平衡缓冲液133

6.9.3 上样133

6.9.4 洗脱缓冲液133

6.9.5 洗脱速度133

6.9.6 样品的浓缩、脱盐134

6.10 离子交换层析中常见问题的分析134

6.10.1 层析速度太慢134

6.10.2 蛋白质不与树脂结合134

6.10.3 纯化的蛋白质产率低134

6.10.4 蛋白质分辨效果差134

6.10.5 蛋白质洗脱的重现性差134

6.10.6 纯化时蛋白质失活135

6.10.7 蛋白质活性高于纯化前135

6.11 离子交换层析的应用135

6.11.1 在中药有效成分提取中的应用135

6.11.2 在制药工业中的应用136

6.11.3 在水处理上的应用137

6.11.4 在食品工业上的应用137

6.11.5 在合成化学和石油化学工业上的应用137

6.11.6 在环境保护上的应用137

6.11.7 在湿法冶金及其他方面的应用137

6.12 离子交换层析的应用举例138

6.12.1 离子交换层析纯化抗凝血多肽138

6.12.2 离子交换层析和凝胶过滤层析纯化类人胶原蛋白Ⅰ138

6.12.3 离子交换层析纯化链霉素142

6.12.4 离子交换层析纯化庆大霉素142

6.12.5 离子交换层析纯化四环素142

6.12.6 离子交换层析纯化青霉素143

7 亲和层析技术144

7.1 亲和层析的基本原理及特点144

7.1.1 亲和层析的基本原理144

7.1.2 亲和层析的特点145

7.2 亲和层析载体的选择与活化146

7.2.1 亲和层析载体的特征146

7.2.2 亲和层析常用的载体146

7.2.3 亲和层析载体的活化147

7.3 亲和层析的配体（配基）149

7.3.1 理想配体的特点149

7.3.2 配体的浓度150

7.3.3 配体耦联的位置150

7.3.4 配体分子的大小150

7.3.5 配体的选择150

7.3.6 配体的种类150

7.3.7 用于固定化配基的凝胶衍生物151

7.4 亲和层析载体与配体的耦联152

7.4.1 配体与隔离臂的连接153

7.4.2 测定配体结合量的方法155

7.5 亲和层析的影响因素155

7.5.1 配体浓度对亲和力的影响155

7.5.2 配体结合量的影响156

7.5.3 空间障碍的影响156

7.5.4 载体孔径的影响156

7.5.5 微环境的影响156

7.6 其他亲和层析157

7.6.1 金属螯合亲和层析157

7.6.2 有机染料亲和层析158

7.6.3 拟生物亲和层析158

7.6.4 多肽亲和层析158

7.7 亲和层析与其他分离技术的联用158

7.7.1 亲和膜分离技术159

7.7.2 离子交换—亲和色谱分离纯化159

7.7.3 生物磁性亲和分离技术159

7.7.4 电泳亲和层析技术159

7.7.5 膨胀床吸附层析技术160

7.8 亲和层析的操作160

7.8.1 平衡160

7.8.2 样品上柱和冲洗160

7.8.3 洗脱161

7.8.4 再生161

7.9 亲和层析操作中的注意事项161

7.9.1 上样161

7.9.2 冲洗162

7.9.3 洗脱162

7.9.4 亲和层析载体的再生和保存164

7.10 亲和层析的应用举例164

7.10.1 亲和层析纯化重组人成骨生长肽（rhOGP）164

7.10.2 亲和层析纯化胰蛋白酶165

7.10.3 亲和层析纯化抗凝血酶Ⅲ166

7.10.4 一种组合纯化方案167

8 制备型高效液相色谱170

8.1 高效液相色谱（HPLC）的概念及特点170

8.1.1 分离机制和分类170

8.1.2 色谱的重要参数及相互关系171

8.1.3 柱色谱的相关参数171

8.2 分离方案的设计172

8.2.1 色谱方法之间的组合172

8.2.2 分离条件的最佳化173

8.3 高效液相色谱实验条件的选择173

8.3.1 柱的选择和装填174

8.3.2 柱填料174

8.3.3 色谱柱的使用和维护注意事项175

8.3.4 洗脱剂176

8.3.5 仪器设备177

8.4 高效液相色谱操作变量的确定178

8.4.1 样品的进样量178

8.4.2 制备产率178

8.4.3 回收率计算和纯度鉴定179

8.5 制备型高效液相色谱的应用179

8.5.1 多肽的分离179

8.5.2 蛋白质的分离181

8.5.3 多糖的分离184

8.5.4 核酸与核苷酸的分离纯化184

9 抗生素类药物185

9.1 抗生素类药物的概述185

9.1.1 抗生素的分类185

9.1.2 抗生素在医疗上的应用186

9.2 青霉素187

9.2.1 青霉素生产的早期发展187

9.2.2 青霉素的结构和性质188

9.2.3 青霉素生产的上游工程189

9.2.4 青霉素生产的下游工程193

9.2.5 半合成抗生素194

9.3 链霉素196

9.3.1 链霉素的结构196

9.3.2 链霉素的性质197

9.3.3 链霉素的制备原理198

9.4 红霉素202

9.4.1 红霉素的结构202

9.4.2 红霉素的性质203

9.4.3 红霉素的制备原理203

10 脂类药物208

10.1 脂类药物的概述208

10.2 脂类药物的临床应用209

10.2.1 胆酸类药物的临床应用210

10.2.2 色素类药物的临床应用210

10.2.3 不饱和脂肪酸类药物的临床应用210

10.2.4 磷脂类药物的临床应用210

10.2.5 固醇类药物的临床应用210

10.3 脂类药物的制备方法211

10.3.1 制备211

10.3.2 分离211

10.3.3 精制212

10.4 重要脂类药物的制备工艺212

10.4.1 胆酸类212

10.4.2 色素类215

10.4.3 不饱和脂肪酸类217

10.4.4 磷脂类222

10.4.5 固醇类224

10.4.6 人工牛黄225

11 维生素及辅酶类药物227

11.1 维生素及辅酶类药物的概述227

11.1.1 维生素227

11.1.2 辅酶227

11.2 维生素类药物的应用228

11.2.1 维生素在临床预防上的应用228

11.2.2 维生素在疾病治疗上的应用228

11.3 典型维生素类药物的制备229

11.3.1 维生素B2的制备229

11.3.2 维生素C的制备230

11.4 典型辅酶类药物的制备232

11.4.1 辅酶A的制备232

11.4.2 辅酶Q10的制备234

12 氨基酸类药物236

12.1 氨基酸药物的概述236

12.2 氨基酸的应用236

12.2.1 在医药行业的应用236

12.2.2 在食品行业的应用238

12.2.3 在日用化工行业的应用238

12.2.4 在饲料添加剂行业的应用239

12.2.5 在农业上的应用239

12.2.6 在其他行业的应用239

12.3 氨基酸类药物的制备工艺239

12.3.1 传统的氨基酸制备方法239

12.3.2 运用基因工程手段生产氨基酸245

12.4 氨基酸输液246

12.4.1 氨基酸输液的组成与要求246

12.4.2 氨基酸输液的配制246

12.4.3 质量标准247

13 核酸及核苷酸类药物248

13.1 核酸类药物的概述248

13.1.1 核酸的分类248

13.1.2 核酸的性质249

13.1.3 核酸含磷量的测定250

13.1.4 核酸的生物学功能250

13.2 核酸类药物的应用252

13.2.1 核苷类252

13.2.2 核苷酸类252

13.3 制备方法252

13.3.1 分离252

13.3.2 纯化253

13.4 核酸类药物的制备工艺253

13.4.1 DNA的制备工艺路线及工艺过程253

13.4.2 DNA的临床应用254

13.4.3 RNA的制备工艺路线及工艺过程257

13.4.4 RNA的临床应用257

14 多肽及蛋白质类药物261

14.1 多肽及蛋白质类药物的概述261

14.1.1 多肽类药物的分类261

14.1.2 蛋白质药物的分类262

14.2 生物技术在多肽及蛋白质类药物中的应用263

14.2.1 生物技术来源药物的发现和筛选263

14.2.2 我国今后多肽类药物生产和改进的主要途径264

14.2.3 生物技术药物的生产265

14.3 多肽及蛋白质类药物的提取及纯化266

14.3.1 理化性质266

14.3.2 提取268

14.3.3 蛋白质浓度测定的方法——考马斯亮蓝法268

14.3.4 纯化269

14.4 多肽类药物的制备270

14.4.1 重组人成骨生长肽的制备270

14.4.2 降钙素的制备272

14.4.3 胸腺肽的制备275

14.5 蛋白质类药物的制备276

14.5.1 生长激素的制备276

14.5.2 干扰素的制备278

14.5.3 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的制备280

15 抗体工程药物286

15.1 抗体的概述286

15.1.1 抗体的概念286

15.1.2 抗体的分类286

15.1.3 抗体的结构与功能288

15.2 抗体工程药物的概述292

15.2.1 抗体工程药物的概念292

15.2.2 抗体工程药物的分类292

15.2.3 抗体工程药物的特点293

15.2.4 抗体工程药物研究的发展趋势293

15.3 抗体工程药物的制备举例294

15.3.1 抗病毒抗体工程药物的制备294

15.3.2 抗p185单克隆抗体的制备296

16 反义核酸类药物298

16.1 反义核酸类药物的概念298

16.2 反义核酸的来源及作为药物的基本条件298

16.2.1 反义核酸的来源298

16.2.2 反义核酸作为药物的必备条件298

16.3 反义核酸类药物的特点300

16.4 反义核酸类药物的作用机制300

16.5 反义核酸类药物的临床应用301

16.5.1 在治疗癌症方面301

16.5.2 在抗病毒方面302

16.5.3 在治疗心血管疾病方面302

16.5.4 在治疗高胆固醇血症方面302

16.5.5 在治疗其他疾病方面302

16.6 反义核酸药物存在的问题303

16.6.1 不良反应303

16.6.2 稳定性及有效运载系统303

16.6.3 ASODN能引起人体的免疫反应303

16.6.4 药物生产的高成本问题303

16.7 反义核酸药物的制备工艺举例304

16.7.1 抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达的反义核酸药物的制备工艺304

16.7.2 抗乙型肝炎反义核酸药物的制备工艺304

16.7.3 治疗癌症的混合反义核酸的制备305

16.7.4 产业化制备306

主要参考文献308

索引313