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1乳腺癌的流行病学1

1.1引言1

1.2地理影响1

1.3辐射是致病因素之一2

1.4电磁场2

1.5环境污染3

1.6生殖因素3

1.7早年处于致癌环境会增加乳腺癌的风险4

1.7.1内分泌背景4

1.7.2吸烟4

1.7.3乙醇（酒精）影响神经内分泌的分泌4

1.7.4光照对青春期和乳腺癌风险的影响5

1.8结论5

2乳腺器官发育7

2.1引言7

2.2产前和围生期发育8

2.3出生后的发育11

2.4妊娠17

2.5泌乳后改变20

2.6绝经期乳腺21

2.7实质与间质的关系23

2.8遗传因素对乳腺发育的影响24

2.9细胞增生和与乳腺结构有关的激素受体25

2.10正常乳腺中的细胞外基质蛋白表达27

2.10.1小叶结构中的血管发生指数27

2.10.2小叶结构中的弹性蛋白27

2.10.3小叶结构中的黏蛋白29

2.11未产妇和经产妇乳房小叶结构的基因组概况30

2.12与新型分化相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂在小叶发育过程中上调34

2.13乳房源性生长因子抑制剂36

2.14结论40

3激素调控乳腺发育41

3.1引言41

3.2类固醇受体，细胞增生和乳腺分化43

3.2.1人类乳腺中增生与ERα阳性细胞的关系45

3.2.2大鼠乳腺中的细胞增生，ERα和PgR含量46

3.2.3生物学意义48

3.3人绒毛膜促性腺素作为人类乳腺和啮齿类动物乳腺的一种分化因子50

3.3.1人类乳腺上皮细胞中存在人绒毛膜促性腺素受体的证据50

3.3.2大鼠乳腺中的hCG受体50

3.3.3 LH/hCG受体的生物学意义52

3.4 hCG对人乳腺上皮细胞的影响53

3.4.1对蛋白合成和mRNA的体外翻译产物的影响53

3.4.2对抑制素合成的影响55

3.4.3激素对培养的人正常乳腺上皮细胞和乳腺上皮瘤变细胞的增生活性的影响59

3.4.4 hCG-抑制素作用通路的生物学意义60

3.5人乳腺上皮细胞hCG对同源框基因的表达和调节62

3.5.1人乳腺上皮细胞系中Ⅰ类同源框基因的表达62

3.5.2 hCG调节同源框基因的表达64

3.5.3 hCG和HOX A2抑制AP-166

3.6 hCG和组蛋白的乙酰化69

3.7结论71

4雌激素在乳腺癌中的作用73

4.1引言73

4.2人类乳腺组织中的雌激素来源74

4.3雌激素在人类乳腺增生中的作用77

4.4雌激素在人类乳腺肿瘤形成中的作用78

4.4.1受体介导通路79

4.4.2雌激素的氧化代谢81

4.4.2.1雌激素作为诱变剂83

4.4.2.2雌激素诱导突变的机制83

4.4.2.3其他因素促进雌激素的致癌作用83

4.4.3雌激素作为非整倍性的诱导剂84

4.5雌激素是人类乳腺致癌物的生物学论证84

4.5.1原理循证84

4.5.2细胞转化的体外模型84

4.5.2.1雌激素在MCF-10F细胞中的转化作用85

4.5.2.2雌激素代谢物的转化作用89

4.5.2.3抗雌激素药在转化表型的表达中的作用90

4.5.2.4 MCF-10F细胞中雌激素受体的检测94

4.5.2.5雌激素的ERβ和代谢通路的激活在人乳腺上皮细胞的转化中的作用95

4.5.3雌激素和它的代谢物诱导人乳腺上皮细胞发生基因组改变96

4.5.4雌激素和它的代谢物诱导乳腺上皮细胞转化过程中产生的其他基因改变100

4.5.5雌激素和它的代谢物诱导的染色体改变105

4.6雌激素在乳腺癌中作用的一致观点107

5乳腺癌的发病机制110

5.1引言110

5.2乳腺癌的起源位点110

5.3乳腺癌起源位点的支持证据110

5.3.1体外研究110

5.3.2乳腺结构是人类乳腺癌易感性高低的一个决定因素115

5.3.3小叶的发育与家族性乳腺癌相关基因的关系119

5.3.4共识120

5.4乳腺癌起始和进展过程中的分子变化121

5.4.1人类铁蛋白H链基因的差异表达和乳腺癌121

5.4.2作为肿瘤起始标记物的S100P钙结合蛋白125

5.4.3细胞无限增生和细胞转化过程中细胞内钙离子的作用130

5.4.4细胞内钙和S100蛋白表达在乳腺癌前病变和癌性病变中微钙化形成过程中的作用136

5.5与乳腺癌起始和进展相关的基因改变138

5.5.1激光捕获显微切割技术138

5.5.2显微切割的乳腺病灶的微卫星不稳定性和杂合性的丢失141

5.5.3激光捕获显微切割技术揭示的乳腺癌遗传异质性实例142

5.6总结和结论145

6人类乳腺癌的动物模型146

6.1引言146

6.2总体概念146

6.3化学诱导的乳腺肿瘤形成147

6.4射线诱导的乳腺肿瘤形成148

6.5遗传背景和乳腺肿瘤形成149

6.6大鼠乳腺肿瘤的发病机制150

6.7乳腺分化是致癌反应的调节因素155

6.7.1大鼠乳腺癌的起源细胞158

6.7.2细胞动力学和乳腺致癌作用159

6.7.3乳腺癌发病机制中间质的作用167

6.8大鼠乳腺肿瘤的病理分类172

6.8.1上皮来源肿瘤172

6.8.1.1导管内乳头状瘤172

6.8.1.2乳头状囊腺瘤172

6.8.1.3腺瘤172

6.8.1.4癌前期病变：导管内增生173

6.8.1.5原位癌173

6.8.1.6浸润性导管癌173

6.8.2间质来源肿瘤178

6.8.2.1纤维瘤178

6.8.2.2纤维肉瘤178

6.8.3上皮-间质来源肿瘤178

6.8.3.1纤维腺瘤178

6.8.3.2癌肉瘤178

6.8.4非肿瘤性病变178

6.9乳腺肿瘤的鉴别诊断180

6.9.1肉眼标准180

6.9.2组织病理学标准181

6.9.3生物学标准181

6.10化学致癌物诱导大鼠乳腺肿瘤模型的生物学的重要意义181

6.11基因工程建立的小鼠模型181

6.11.1小鼠乳腺解剖183

6.11.2基因工程建立小鼠乳腺病变的分类184

6.11.3模型系统的比较病理学184

7人类乳腺癌的体外模型186

7.1引言186

7.2正常人类乳腺上皮细胞的体外生长特性186

7.3 MCF-7细胞作为人类乳腺癌的体外模型189

7.3.1 MCF-7细胞的形态学和生长特点189

7.3.2 MCF-7细胞在三维间质中的生长191

7.3.3 MCF-7细胞在无胸腺小鼠体内的生长195

7.4体外人类乳腺上皮无限增生细胞的生长特性199

7.4.1端粒酶的激活200

7.4.2细胞周期调控的阻断200

7.4.3细胞无限增生过程中优先表达的基因205

7.5原代培养的人类乳腺上皮细胞受化学致癌物的转化效应207

7.6细胞转化的体外模型209

7.6.1 c-Ha-ras致癌基因对人类乳腺上皮细胞的转化作用209

7.6.2化学致癌物对人类乳腺上皮细胞的转化作用217

7.6.3 Ha-ras可增强化学致癌物对人乳腺上皮细胞的转化223

8乳腺癌的基因基础228

8.1引言228

8.2乳腺癌中观察到的基因改变228

8.3微卫星不稳定性是乳腺癌起始的早期基因事件229

8.4与无限增生、转化和肿瘤发生有关的其他基因改变234

8.4.1抑癌基因p53234

8.4.2癌基因235

8.4.2.1 c-Ha-ras235

8.4.2.2 c-neu， int-2和c-myc致癌基因236

8.4.3 mdm2基因236

8.4.4染色体17p荧光原位杂交分析和杂合性丢失237

8.5探索基因改变的特定的功能关联239

8.5.1逆转无限增生表型239

8.5.2转化但非无限增生化表型的回复247

8.6肿瘤形成的起始事件中错配修复的作用252

8.7统一概念254

9乳腺癌的预防对策256

9.1引言256

9.2物理干预——预防性的乳房切除术258

9.3遗传性乳腺癌的生物干预259

9.4对应体细胞突变型乳腺癌的化学干预259

9.4.1化学致癌物的限制性累积261

9.4.2增强异生素的排泄262

9.4.2.1有机硫化合物262

9.4.2.2吲哚-3-甲醇264

9.4.2.3植物抗毒素264

9.4.2.4三萜系化合物265

9.4.3消除氧化应激265

9.4.3.1类胡萝卜素265

9.4.3.2维生素E和硒267

9.4.3.3茶和多酚抗氧化剂268

9.4.3.4黄酮类化合物269

9.5遗传外改变的化学预防271

9.5.1限制脂肪或热量消耗271

9.5.2维持合适的内分泌环境272

9.5.2.1类固醇272

9.5.2.2芳香化酶抑制剂273

9.5.2.3雌酮硫酸酯酶抑制剂274

9.5.2.4脱氢表雄酮275

9.5.2.5染料木黄酮275

9.6褪黑素276

9.7类花生酸277

9.8雌激素拮抗药279

9.8.1抗雌激素药物279

9.8.2芳香烃类受体激动药281

9.9阻断致癌信号转导281

9.9.1酪氨酸激酶受体抑制剂281

9.9.2 p21 RAS法呢化抑制剂282

9.9.3 HMG-CoA还原酶抑制剂284

9.9.4单萜284

9.9.5二十碳五烯酸285

9.10诱导乳腺细胞分化285

9.10.1维A酸285

9.10.2妊娠和人绒毛膜促性腺激素287

9.11肿瘤生长的N-化学预防抑制肿瘤细胞生长287

9.11.1维生素D和钙287

9.11.2鸟氨酸脱羧酶抑制剂289

9.12抑制新血管形成或血管生成289

9.13乳腺癌的社会预防290

9.14总结和展望291

10乳腺癌预防的新模式292

10.1新模式的基本原理292

10.2新的模式292

10.3新模式的流行病学和临床基础293

10.4实验动物研究的数据293

10.4.1妊娠293

10.4.2胎盘性激素294

10.4.3雌激素和孕酮试剂298

10.4.4妊娠和绒毛膜促性腺激素在乳腺分化和肿瘤起始中的作用300

10.5人绒毛膜促性腺激素在乳腺癌进展过程中的效应301

10.5.1 hCG影响下的乳腺发育304

10.5.2 hCG导致的激素概况305

10.5.3 hCG对终末芽、导管内增生和导管原位癌的影响308

10.5.4 hCG处理对DMBA诱发肿瘤渐进的影响309

10.6 hCG对抑制素表达的作用及其与早期反应基因激活的关系311

10.7 hCG对程序性细胞死亡基因表达的作用312

10.7.1 hCG在用DMBA诱导的动物乳腺中的作用312

10.7.2 hCG在DMBA诱导的乳腺癌中对凋亡基因表达的治疗作用313

10.7.3 hCG治疗对卵巢凋亡基因表达的作用319

10.7.4 hCG治疗对细胞凋亡的作用319

10.8 hCG直接作用于乳腺上皮细胞的证据321

10.8.1 hCG对切除卵巢的实验动物具有抑制DMBA诱发乳腺癌的作用321

10.8.2 hCG对体外的人类乳腺上皮细胞的作用321

10.9 hCG对恶性乳腺上皮细胞异源宿主转移的抗肿瘤作用326

10.10重组hCG对原发性乳腺癌的作用326

10.11 hCG诱导的新基因的分离和特性328

10.11.1 hCG诱导体外培养人乳腺上皮细胞产生的基因329

10.11.2大鼠乳腺中hCG诱导的基因332

10.11.2.1尿hCG和重组hCG诱导的形态学表型变化334

10.11.2.2差异显示技术和RNA印迹法分析334

10.12 hCG和妊娠诱导的基因组特征339

10.13统一概念340

参考文献343