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第一章 药物安全性评价概述1

第一节 概述3

一、基本概念3

二、目的与意义4

第二节 评价程序与内容5

一、安全性评价的阶段性5

二、药物发现毒理学5

三、法规毒理学研究7

第三节 规范与技术要求8

一、优良实验室管理规范（GLP）8

二、技术指导原则9

第四节 关键技术与发展趋势12

一、关键技术与替代模型12

二、药物毒性测试新策略14

三、发展趋势14

第二章 一般毒性评价17

第一节 概述19

一、概念19

二、目的和意义19

三、评价策略20

第二节 评价规范与技术要求22

一、国内规范与技术要求22

二、国际规范与技术要求23

第三节 评价要点与原则26

一、一般原则要求26

二、动物品种的选择26

三、剂量选择和给药途径28

第四节 一般毒理学评价方法29

一、急性毒性试验／重复给药筛选试验29

二、重复给药毒性试验30

第五节 生物技术药物评价要点32

第六节 实验方案主要内容33

第七节 发展趋势与展望36

第三章 肝脏毒性评价39

第一节 概述41

第二节 毒性表现与作用机制41

一、肝脏组织结构与功能41

二、肝脏对毒物损伤的易感性42

三、药物肝毒性的类型43

四、药物肝毒性的主要机制46

第三节 主要评价技术与方法48

一、应用整体动物49

二、体外评价方法52

三、“组学”技术的应用57

第四节 发展趋势与展望58

第四章心血管毒性评价61

第一节 概述63

第二节 心血管的生理学基础63

一、心脏的结构与功能63

二、血管的结构与功能66

第三节 毒性表现与作用机制67

一、心脏的毒性表现与作用机制67

二、血管的毒性表现与作用机制69

第四节 心血管毒性评价方法73

一、电生理学技术73

二、生物标志物80

三、细胞模型81

四、动物模型86

五、血管毒性评价89

第五章 光安全性评价95

第一节 概述97

一、概念97

二、光安全性评价的意义97

第二节 评价规范和策略98

一、考虑因素98

二、评价策略99

三、注意事项101

第三节 光毒性（光刺激性）评价102

一、动物模型102

二、眼部光毒性评价104

三、体外3T3细胞中性红摄取光毒性试验105

四、人皮肤重建模型106

五、活性氧检测107

六、光毒性红细胞溶血试验107

第四节 光变态反应性（光敏性）评价108

一、豚鼠模型108

二、光一局部淋巴结试验（photo-local lymph node assay）108

第五节 光遗传毒性评价111

一、体外光遗传毒性试验111

二、体内光遗传毒性试验113

第六节 光致癌性评价-SKH1 （ hr/hr） albino hairless mouse模型114

一、原理与意义114

二、试验步骤114

第七节 发展趋势与展望114

第六章 过敏反应评价119

第一节 概述121

一、概念121

二、认识过程121

第二节 过敏反应类型及生物学基础122

一、Ⅰ型过敏反应123

二、Ⅱ型过敏反应123

三、Ⅲ型过敏反应123

四、Ⅳ型过敏反应124

五、类过敏反应124

六、药物过敏反应的临床特点125

第三节 过敏反应评价的规范要求126

第四节 体内动物致敏性试验127

一、主动全身过敏试验（active systemic anaphylaxis，ASA）128

二、主动皮肤过敏试验（active cutaneous anaphylaxis, ACA）129

三、被动皮肤过敏试验（passive cutaneous anaphylaxis, PCA）130

四、豚鼠最大化试验（guinea pig maximization test, GPMT）131

五、局部封闭斑贴试验（buehler test, BT）133

六、皮肤划痕试验（scratched skin test）133

七、开放式表皮试验（open epicutaneous test）134

第五节 体内替代皮肤致敏试验134

一、小鼠耳廓肿胀试验（mouse ear swelling test, MEST）135

二、非侵入性小鼠耳廓肿胀试验（non-invasive mouse ear swelling test ）135

三、小鼠局部淋巴结试验（local lymph node assay, LLNA ）136

四、改良的小鼠局部淋巴结试验（modified local lymph node assay）136

五、腘窝淋巴结免疫细胞试验（ popliteal lymph node assay, PLNA ）138

第六节 体外替代致敏性试验138

一、树突细胞检测法139

二、朗格汉斯细胞检测法139

三、人髓样白血病细胞系检测法140

四、角质形成细胞检测法140

五、朗格汉斯细胞／树突样细胞与T细胞的共培养检测法140

六、朗格汉斯细胞／树突样细胞与角质形成细胞共培养检测法140

七、人工表皮／皮肤模型141

八、肽反应试验141

九、预测致敏性的QSAR技术142

第七节 发展趋势和展望143

第七章 免疫毒性评价149

第一节 概述151

一、免疫系统概述151

二、免疫毒性概念151

第二节 原则与要求152

一、原则152

二、免疫毒性评价流程156

第三节 一般免疫毒性157

一、血液学和生物化学157

二、大体病理和器官重量159

三、组织病理学检查160

四、应激相关改变的解释161

第四节 体液免疫毒性161

一、空斑形成细胞试验162

二、绵羊红细胞ELISA试验163

三、钥孔戚血蓝素ELISA试验163

四、TDAR试验数据的解释164

第五节 固有免疫毒性164

一、补体活性评价164

二、吞噬细胞功能评价166

三、自然杀伤细胞活性评价168

四、免疫细胞表型检测170

五、淋巴细胞增殖试验171

六、细胞因子检测173

第六节 细胞免疫毒性173

一、细胞毒性T淋巴细胞试验174

二、迟发型超敏反应试验174

第七节 宿主抵抗力174

第八节 发育免疫毒性175

一、针对发育过程的特殊考虑175

二、评价策略176

三、评价方法177

四、研究设计和说明177

第九节 总结与展望178

一、现状总结178

二、展望179

第八章 生殖发育毒性评价185

第一节 概述187

一、概念187

二、评价目的及意义187

三、基本原则187

第二节 研究规范与要求188

一、我国研究指导原则188

二、ICH研究指导原则189

三、美国FDA研究指导原则190

四、指导原则的应用要求190

第三节 生育力与早期胚胎发育毒性评价191

一、概述191

二、评价方法191

三、结果分析与评价192

第四节 胚胎-胎仔发育毒性评价194

一、概述194

二、评价方法194

三、结果分析与评价195

第五节 围产期毒性评价196

一、概述196

二、评价方法197

三、结果分析与评价198

第六节 非人灵长类生殖发育毒性评价199

一、物种选择要求199

二、NHPs发育特点及应用200

三、ICH指导原则要求200

四、生育力和早期胚胎发育毒性评价201

五、胚胎-胎仔发育毒性评价202

六、围产期发育毒性评价203

第七节 毒性试验的整合策略204

一、整合研究的优点204

二、试验设计要求与可行性分析205

三、整合需要考虑的问题205

第八节 替代评价技术与方法206

一、ECVAM验证试验207

二、斑马鱼模型209

三、体外雌激素受体转录激活试验209

四、转基因动物模型210

五、其他新技术方法211

第九节 存在问题与发展趋势213

第九章 遗传毒性评价217

第一节 概述219

一、概念219

二、遗传损伤类型及后果219

三、评价目的及意义221

第二节 相关指导原则221

一、国际指导原则221

二、我国指导原则224

第三节 药物杂质遗传毒性评价指导原则225

一、概述225

二、ICH指导原则226

三、EMEA遗传毒性杂质限度指导原则228

第四节 评价方法231

一、细菌回复突变试验231

二、微核试验235

三、染色体畸变试验238

四、小鼠淋巴瘤（L5178Y）细胞胸苷激酶位点（tk）突变试验242

五、单细胞凝胶电泳试验245

六、程序外DNA合成试验（UDS）246

七、果蝇伴性隐性致死试验（SLRL）248

八、姐妹染色单体交换（sister chromatid exchange, SCE）试验250

九、DNA加合物检测251

十、转基因动物致突变试验253

第五节 高通量的药物初筛试验254

一、Green Screen HC Gadd45α-GFP遗传毒性试验254

二、Ames Ⅱ试验（Ames Ⅱ test）256

三、微核流式细胞术257

四、高通量的彗星试验258

第六节 发展趋势与展望259

一、分子生物学技术方法应用于遗传毒性的筛选259

二、高通量技术方法应用于遗传毒物的筛选259

三、遗传毒性体外替代筛选方法的建立与验证260

四、试验结果的科学解释和组合试验策略的优化261

第十章 致癌性评价265

第一节 概述267

一、化学致癌机制267

二、化学致癌物分类272

三、药物致癌性评价目的及评价方法275

第二节ICH致癌性评价指导原则277

一、必要性指导原则S 1A278

二、致癌试验指导原则S1B280

三、致癌试验剂量选择指导原则SlC（R2）281

第三节 动物致癌试验284

一、啮齿类动物长期致癌试验284

二、哺乳动物短期致癌试验287

三、啮齿类致癌试验结果的外推288

第四节 转基因动物的应用292

一、基因工程小鼠模型293

二、基因工程小鼠致癌试验设计297

第五节 致癌性体外评价方法298

一、细胞转化试验298

二、缝隙连接细胞间通讯的测定301

三、细胞增殖试验305

四、细胞周期分析307

五、DNA甲基化的检测308

第六节 毒物基因组学的应用310

一、非遗传毒性致癌物及相关致癌机制研究310

二、动物短期实验预测致癌性310

三、不同致癌机制与致癌性预测311

第十一章 安全药理学315

第一节 概述317

一、概念317

二、发展概况318

第二节 相关指导原则319

一、国际相关指导原则319

二、我国相关指导原则321

第三节 试验原则与设计322

一、基本原则322

二、实验设计的基本要求323

三、主要研究内容325

四、数据处理与结果评价326

第四节 中枢神经系统326

一、FOB及Irwin试验326

二、自发活动329

三、抓力测定试验331

四、协调平衡运动试验331

五、小鼠睡眠协同试验332

第五节 心血管系统332

一、离子通道与hERG333

二、在体心电描记334

三、离体心室楔形模型（perfused ventricular wedge）335

第六节 呼吸系统336

一、体积描记法336

二、呼吸感应体积描记法336

第七节 其他系统337

一、泌尿／肾脏系统337

二、自主神经系统337

三、胃肠系统337

四、其他系统337

第十二章 药物相互作用341

第一节 概述343

一、概念343

二、基于药物代谢酶的药物相互作用344

第二节 药物代谢与处置345

一、ADME性质研究345

二、药物代谢酶352

三、孕烷X受体355

四、PXR对CYP3A转录调控356

第三节 评价规范与要求368

一、一般策略368

二、体内实验设计369

三、研究人群370

四、底物和药物的选择370

五、给药途径371

六、给药剂量372

七、药物代谢酶的确认372

八、CYP酶抑制作用的体外评价372

九、CYP酶诱导作用的体外评价373

十、P-gp底物和抑制剂的体外实验374

十一、双向转运实验确定药物是否是P-gp的底物374

十二、潜在P-gp诱导药物的确定374

第四节 药物相互作用评价技术375

一、体外评价技术375

二、体内评价技术375

三、预测方法377

第五节 发展趋势与展望378

第十三章 线粒体毒性评价383

第一节 概述385

一、研究概况385

二、线粒体毒性评价的意义385

三、国内外相关指导原则386

第二节 线粒体生物学特性390

一、形态与结构390

二、主要功能391

三、线粒体DNA393

第三节 线粒体损伤与靶器官毒性395

一、线粒体损伤的特征395

二、线粒体功能紊乱与细胞死亡397

三、靶器官线粒体毒性398

第四节 线粒体毒性作用机制403

一、脂肪酸β-氧化障碍404

二、ATP合成障碍405

三、膜电位丧失407

四、氧化应激409

五、细胞凋亡或坏死410

六、离子稳态紊乱412

第五节 评价内容与方法413

一、线粒体的分离和提取413

二、线粒体形态与结构观察414

三、线粒体氧化应激414

四、线粒体呼吸功能415

五、线粒体能量代谢417

六、线粒体膜功能417

七、线粒体DNA损伤418

八、线粒体生物合成419

九、相关细胞与动物模型419

十、实时高通量评价方法421

第六节 结语与展望422

第十四章 毒性病理学技术425

第一节 概述427

第二节 临床病理学技术427

一、核心内容与规范要求428

二、技术手段431

三、靶器官毒性指标439

四、数据分析与毒理学意义447

第三节 组织病理学448

一、检查程序及技术要求449

二、常见病理损伤与自发性病变454

三、病理学数据解释与报告撰写464

第四节 分子病理学技术465

一、核酸原位杂交技术466

二、原位PCR技术466

三、免疫组化技术467

四、显微切割技术468

五、新型显微成像技术469

六、组织芯片技术470

七、组织交叉反应试验471

八、数字病理成像472

第五节 发展趋势与展望473

一、病理诊断的规范化与标准化473

二、建立实验动物毒性病理诊断数据库473

三、组织病理学与分子病理学相互交叉融合473

四、毒性分子标志物的发现与病理学的交叉与融合474

五、动物替代模型的确立与病理学的发展474

第十五章 毒性生物标志物477

第一节 概述479

一、概念479

二、分类479

三、作用与意义480

第二节 生物标志物的发掘技术481

一、“组学”技术481

二、荧光标记物482

三、分子成像483

四、核磁共振483

五、纳米技术484

六、生物信息学484

第三节 毒性生物标志物研究现状485

一、基因组学生物标志物485

二、蛋白质组学生物标志物487

三、代谢组学生物标志物487

四、药物安全性生物标志物研究联盟488

第四节 靶器官毒性生物标志物490

一、心脏毒性491

二、肝脏毒性494

三、肾脏毒性496

四、神经毒性499

五、其他靶器官501

第五节 发展趋势与展望504

一、新毒性生物标志物的发现504

二、新毒性标志物发掘技术的研究505

三、新毒性生物标志物的验证505

四、毒性生物标志物的联合应用506

五、展望506

第十六章 细胞三维培养技术509

第一节 概述511

一、概念512

二、细胞3D培养的优点512

三、细胞3D培养的分类512

第二节 细胞3D培养技术内容513

一、细胞3D培养体系的构成513

二、3D组织模型的构建514

三、细胞3D培养系统514

四、细胞3D培养的支架材料515

五、细胞3D培养生物反应器516

六、3D细胞加载装置518

第三节 基本要求及影响因素519

一、基本要求519

二、影响因素520

三、存在的问题522

第四节 常用细胞3D培养模型522

一、自发性细胞聚集522

二、基质覆盖培养523

三、旋转烧瓶培养523

四、微载体培养523

五、预置支架培养523

六、旋转式细胞培养系统524

第五节 细胞3D培养技术实例524

一、心肌细胞3D固定化培养524

二、原代小鼠肝实质细胞3D培养525

三、藻酸包被软骨细胞微球培养527

四、神经干细胞体外3D培养528

第六节 在药理毒理学研究中的应用530

一、细胞多药耐药性研究530

二、药物高通量筛选531

三、一般毒性研究532

四、遗传毒性研究533

五、皮肤毒理学研究534

第七节 发展趋势与展望535

第十七章 分子成像技术539

第一节 概述541

一、概念与背景541

二、技术优势541

三、与药物研发的关系542

第二节 技术种类与特点比较542

一、种类与原理542

二、成像元素545

三、成像设备及技术特点545

第三节 在药物评价与疾病研究中的应用547

一、ADME研究547

二、基因治疗548

三、心血管疾病548

四、免疫性疾病549

五、神经系统疾病551

六、肿瘤研究552

第四节 发展趋势与展望554

第十八章 高通量与高内涵筛选技术561

第一节 概述563

一、概念563

二、发展历程563

三、高内涵筛选技术的优势与不足565

第二节 基本原理与组成566

一、基本原理566

二、高内涵筛选的基本分析方法572

三、数据处理584

第三节 高内涵筛选与新药研发586

一、靶标确证586

二、先导分子发现587

三、药理学作用谱588

四、新药发现毒理学590

第四节 高内涵筛选与一般毒性评价591

一、对细胞数量的影响592

二、对细胞核的影响592

三、对氧化应激的影响593

四、对线粒体膜电位的影响593

五、对肌动蛋白／微丝的影响593

六、对细胞骨架（微管）的影响594

第五节 高内涵筛选与靶细胞毒性评价594

一、肝脏毒性595

二、心脏毒性598

三、肾脏毒性600

四、其他靶器官毒性600

第六节 高内涵筛选与遗传毒性评价601

一、微核形成试验601

二、DNA损伤和细胞周期抑制分析602

第七节 高内涵筛选与发育毒性评价603

一、血管形成与血管新生603

二、干细胞来源的组织细胞604

第八节 高内涵筛选与神经毒性评价604

一、神经轴突生长605

二、PC12细胞模型605

三、人多能干细胞模型606

第九节 高内涵筛选与药物毒性机制研究606

第十节 发展趋势与展望607

一、特异性标记抗体及相关试剂的研发608

二、新型细胞株的研发608

三、成像分析模式的研发608

四、针对数据管理问题的解决方案608

五、展望609

第十九章 清醒动物遥测技术613

第一节 概述615

一、概念615

二、发展过程615

三、特点与优势615

第二节 原理及应用617

一、分类及原理617

二、指导原则及主要应用619

第三节 手术操作622

一、手术前准备622

二、手术方法623

三、手术后护理629

第四节 实验设计与数据分析630

一、实验设计630

二、数据处理分析632

第五节 遥测的发展趋势633

第二十章 毒理组学技术637

第一节 概述639

第二节 毒理基因组学639

一、基本概念640

二、技术手段640

三、数据分析642

四、在药物毒理学研究中的应用644

五、在其他方面的应用647

六、前景与展望648

第三节 毒理蛋白质组学648

一、基本概念648

二、技术手段649

三、药物毒性作用机制研究656

四、寻找药物毒性生物标志物660

五、药物毒性预测662

六、前景与展望662

第四节 毒理代谢组学663

一、概述663

二、研究策略665

三、技术流程666

四、数据库与专家系统672

五、药物早期毒性筛选与评价673

六、药物靶器官毒性研究674

七、药物毒性作用机制研究676

八、中药毒性评价676

九、展望677

第二十一章 计算毒理学技术681

第一节 概述683

一、概念683

二、发展过程683

三、意义684

四、研究机构685

第二节 基本方法686

一、基于规则的专家系统686

二、基于统计的专家系统688

三、QSAR机制模型688

四、QSAR统计模型689

五、相似性搜索690

六、毒效团识别691

七、判定树692

八、片段特征概率692

九、神经网络693

第三节 中药网络毒理学694

一、寻找单味中药或方剂中的潜在毒性成分694

二、有毒中药、方剂的毒性机制分析695

三、中药配伍禁忌内涵分析695

四、中西药相互作用分析695

第四节 毒性预测数据库696

一、概述696

二、RTECS数据库696

三、HSDB数据库697

四、TOXLINE数据库697

五、MICROMEDEX数据库697

六、Toxicity数据库697

七、其他数据库698

第五节 毒性预测软件698

一、概述698

二、COMPACT698

三、DEREK699

四、HazardExpert700

五、CASE/Multi CASE700

六、TOPKAT701

七、其他701

第六节 计算毒理学实践701

一、乌头碱的遗传毒性计算701

二、乌头碱的致癌性计算703

三、乌头碱毒性靶点计算703

第七节 发展趋势与展望707

一、计算化学707

二、系统计算毒理学708

第二十二章 人胚胎干细胞711

第一节 概述713

一、定义、来源与研究历史713

二、法规与伦理学争议714

三、目的与意义715

第二节 干细胞生物学特性716

一、hESC的自我更新716

二、hESC的定向分化716

三、hESC的其他生物学特性719

四、信号调节通路720

第三节 新药发现与毒性预测722

一、新药筛选722

二、一般毒性预测723

三、发育毒性评价724

第四节 靶器官毒性与毒理机制726

一、心肌毒性726

二、肝脏毒性730

三、神经毒性733

第五节 人诱导多能干细胞735

第六节 发展趋势与展望737

第二十三章 模式动物斑马鱼743

第一节 概述745

一、发展历史745

二、优势与特点745

第二节 生物习性与饲养繁殖746

一、生物习性746

二、实验室饲养747

三、繁殖749

第三节 解剖与生理学特点750

一、脑751

二、心脏751

三、肠752

四、肝胆752

五、肾脏752

六、性腺753

七、耳754

八、眼754

第四节 一般毒性评价755

一、规范与指南755

二、主要评价方法755

三、一般毒性评价应用758

四、一般毒性研究的影响因素758

第五节 发育毒性评价759

一、胚胎发育阶段及特点759

二、用于发育毒性评价的优势760

三、发育毒性评价方法760

第六节 靶器官毒性评价763

一、神经毒性评价763

二、心血管毒性评价767

三、肝脏毒性评价775

第七节 存在问题与展望778

第二十四章21世纪毒性测试策略783

第一节 概述785

一、毒性测试的挑战785

二、TT21C的产生786

三、毒性测试策略与方法的选择787

第二节 毒性测试策略与技术方法789

一、化学物特征789

二、化合物及其代谢产物的毒性测试790

三、剂量-反应和外推模型792

四、群体试验与人暴露数据794

第三节TT21C与药物安全性评价795

一、药物安全性评价传统模式795

二、药物风险评估新策略796

第四节 发展趋势与展望798