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第1章　疫苗学的历史回顾及未来展望：一门综合性动态学科的起源及发展 李琦涵　姜莉译　1

1.1　摘要1

1.2　1875年以前的传染病、科学和疫苗的历史1

1.2.1　古代1

1.2.2　黑暗时代1

目录1

1.2.3　中世纪3

1.2.4　文艺复兴时期和基督教改革时期3

1.2.5　政教分离和科学的兴起3

1.2.6　18世纪4

1.3　经验主义的辉煌时代：1875—19305

1.2.7　19世纪至1875年：科学的新应用5

1.4　疫苗学现代世纪的前期：过渡、战争及恢复6

1.4.1　过渡期7

1.5　疫苗的现代世纪：概况和成就7

1.5.1 Merck研究实验室中新的病毒与细胞生物学研究部门的建立8

1.5.2　细菌性疫苗9

1.5.3　活病毒疫苗10

1.5.4　灭活病毒疫苗12

1.6 疫苗的新时期（对1990～2000年的回顾）：疫苗发展的静止期偕新的科学知识的爆炸期15

1.7.1　公共基金对基础研究的支持16

1.7 以新科学技术为基础的疫苗学的未来16

1.8　疫苗在未来变化中的应用17

1.8.1　公共卫生在今天的真正状况17

1.8.2　利用疫苗控制疾病的机遇、发展与政治经济的需要18

1.8.3　对企业的鼓励19

1.8.4　纽约宣言的目标19

1.9　科学和社会的契约19

1.9.1　对公共资助学科的支持20

1.9.2　公共资助学科的监督控制21

1.9.4　促进美国的科学教育22

1.9.3　基金申请的评估22

1.10　科学界与企业合作为公众开发新的产品23

1.11　对疫苗研究企业的呼吁23

1.12　重组DNA疫苗25

参考文献27

第2章　树突状细胞：DNA免疫中重要的佐剂 刘龙丁 施海晶 译　34

2.1 摘要34

2.2　树突状细胞：T细胞免疫的有效起始者34

2.2.1　微生物和细胞提取物自身作为T细胞介导免疫的弱免疫原35

2.2.2　培养体系内T细胞依赖免疫的输入／输出与抗原呈递细胞35

2.3　树突状细胞的成熟：培养体系中启动免疫反应的调控点36

2.3.1　表皮郎格汉斯细胞的培养和成熟36

2.2.3　树突状细胞的共刺激特性36

2.2.4　树突状细胞在起始MHC限制的免疫中所发挥的作用36

2.3.2　树突状细胞的抗原摄取和T细胞刺激作用具有时序性37

2.3.3　树突状细胞成熟刺激物，含对CpG寡脱氧核苷酸的选择37

2.4　作为天然佐剂的树突状细胞37

2.4.1　体内树突状细胞的分布37

2.5　树突状细胞控制机体免疫反应的质量：关于人体免疫研究的新发现39

2.5.1 DC在激活患者抗肿瘤免疫中的初步应用39

2.5.2　承载抗原的DC能安全有效地增强健康志愿者的T细胞免疫39

2.4.3 利用啮齿类动物研究抗原对DC启动的T细胞依赖免疫的脉冲式激发39

2.4.2　DC在体内有效捕获抗原39

2.5.3　成熟DC提升T细胞反应的质量及其亲和力40

2.5.4　未成熟DC对免疫反应的沉寂和调控——基于DC耐受的机制40

2.6　其他免疫反应类型及树突状细胞亚类41

2.6.1 树突状细胞不仅作用于T细胞，还对其他种类的淋巴细胞产生影响41

2.6.2　DC将天然免疫和获得性免疫联系了起来41

2.6.3　DC的亚类41

2.7　树突状细胞功能的某些潜在机制42

2.7.1 MHC-肽复合物的形成——信号142

2.7.2　T细胞结合与共刺激——信号243

2.7.3　体内的动员和迁移——信号344

2.8.3 DNA免疫的引发阶段之后，树突状细胞是否继续从其他DNA免疫细胞中交叉呈递抗原，这对增强疫苗免疫的有效性是否重要？45

2.8.2　DNA免疫的小鼠中，DC是被直接转导的45

2.8　树突状细胞充当DNA免疫的中介45

2.8.1 骨髓来源细胞（非体细胞）呈递DNA疫苗编码的抗原45

2.8.4 树突状细胞对于DNA疫苗佐剂功能及CpG寡聚脱氧核苷酸（ODN）的应答46

2.9　结论46

参考文献47

第3章　DNA疫苗对天然免疫系统的激活 李一濛　姜莉 译　54

3.1 导言54

3.2 类Toll受体及其配体55

3.3 TLR9对细菌DNA的识别56

3.4 总结57

参考文献57

4.2　体液免疫的起始60

第4章 DNA疫苗诱导的B细胞反应 马绍辉　廖芸　译　60

4.1　前言60

4.3　DNA疫苗61

4.4　微颗粒基因枪接种61

4.5　基因枪免疫的抗原呈递62

4.6　基因枪注射DNA诱导B细胞应答的位点63

4.7　早期B细胞应答中的T辅助细胞功能63

4.8　用表达人Fc融合蛋白的DNA免疫能增强B细胞活性64

4.9　生发中心64

4.10　新生儿B细胞的反应性66

4.11　基因枪DNA免疫新生儿67

参考文献69

4.12　结论69

5.1　CD8+T细胞对于控制大多数病毒感染的重要性74

5.2　抗原呈递途径决定了宿主采取的免疫反应74

第5章　DNA疫苗的免疫应答：CD8+T细胞的诱导 李健峰　陈阳 译　74

5.3　病毒和细菌疫苗的设计76

5.4　CD8+T细胞产生生物学活性的效应功能77

5.4.1 CD8+T细胞常包含穿孔素——一种孔洞形成蛋白77

5.5.1 短暂的抗原刺激能够有效驱使初始CD8+T细胞转变为记忆细胞78

5.5.3　CD8+T记忆细胞是效应细胞78

5.5.2　抗原特异的CD8+T细胞对抗原的接触极为敏感78

5.5　抗原决定CD8+T细胞的激活及其效应78

5.4.3　CD8+T细胞释放抗病毒的细胞因子78

5.4.2　CD8+T细胞能诱导靶细胞凋亡78

5.6 DNA免疫如何诱导CD8+T细胞80

5.6.1 DNA免疫是否依赖于蛋白质从体内被转染细胞向APC转移？80

5.6.2　DNA免疫是否依赖于APC对质粒的吸收和表达？81

5.7 关于DNA免疫诱导CD8+T细胞的例子和特征81

5.7.1　DNA诱导的CD8+T细胞能在离体情况下直接测出82

5.7.2　DNA诱导的CD8+T细胞在性质上类似病毒诱导的CD8+T细胞83

5.8　在人体中由DNA诱导的CD8+T细胞反应83

5.9 增强DNA疫苗诱导的CD8+T细胞反应83

5.9.4　蛋白酶体靶向增强肽段向内质网运送84

5.9.3　密码子优化84

5.9.2　将抗原连接到热休克蛋白上84

5.9.1　免疫途径84

5.9.5　将编码物质直接送到内质网85

5.9.6　蛋白的转导结构域是否能提高DNA免疫的效果？85

5.9.7　初次-加强免疫策略85

5.10　免疫调节分子的共给予86

5.11 总结87

参考文献87

第6章　诱导CD8+T细胞应答的小基因疫苗 沈翼　赵红玲　译　96

6.1　构建更好的方案96

6.2　基础知识回顾96

6.3　数目与比例97

6.4　引导序列98

6.5　多决定簇小基因99

6.6　其他载体的小基因99

6.7　免疫学的矛盾修饰法：CD8+T细胞疫苗的合理设计99

参考文献100

第7章　抗RNA病毒的DNA疫苗 普燕 李琦涵　译　103

7.1　引言103

7.2　抗特异性RNA病毒的DNA疫苗104

7.2.1　流感病毒104

7.2.2　丙型肝炎病毒106

7.3　狂犬病毒107

7.4　麻疹病毒108

7.5　呼吸道合胞病毒108

7.6　轮状病毒109

7.7　登革热病毒110

7.8　总结111

参考文献111

第8章　抗疱疹病毒的DNA疫苗 寸？　王丽春　译　117

8.1　摘要117

8.2　引言117

8.3　利用DNA疫苗防治疱疹病毒118

8.4　抗疱疹病毒的加强型DNA疫苗120

8.5　对DNA疫苗诱导免疫反应的调节121

8.6　免疫调节：运用DNA疫苗抑制免疫病理反应123

8.7　二次免疫（初次-加强）的策略124

8.8　交叉激活和DNA免疫125

8.9　结论和展望126

参考文献127

第9章　抗HIV基因免疫 傅涛　刘龙丁　译　131

9.1　HIV的全球传播131

9.1.1　预期的免疫应答131

9.2.2　gp160的免疫应答132

9.2.1　gp160的特征132

9.2　HIV-1包膜糖蛋白基因疫苗132

9.2.3　疫苗研究133

9.3　核衣壳基因133

9.4　多聚酶基因134

9.4.1　人体对RT的免疫应答134

9.4.2　RT药物和CTL134

9.4.3　RT免疫135

9.5　HIV-1早期基因和附加蛋白135

9.5.1　天然免疫应答135

9.6　受体基因136

9.5.2　附加基因免疫136

9.7　基因复合体或多基因构建体137

9.8　用于度量攻击的小动物模型137

9.9　灵长类动物模型137

9.9.1　DNA疫苗研究137

9.9.2　实验性免疫治疗138

9.10　与抗HIV保护相关的免疫增强138

9.10.1　密码子的使用138

9.10.2　DNA免疫的佐剂138

9.10.3　接种途径139

9.10.4　病毒载体或减毒疫苗的进展139

9.11.2　治疗性免疫140

9.11.1　对HIV感染免疫抑制患者的免疫140

9.11　人体HIV的DNA免疫140

9.11.3　免疫和抗逆转录病毒治疗141

9.12　有计划的间歇性停药141

9.13　总结142

参考文献142

第10章　抗细菌性病原体的DNA疫苗 吴文娟 李琦涵 译　151

10.1　摘要151

10.2　抗分枝杆菌感染的DNA疫苗151

10.2.1　致病性分枝杆菌151

10.2.2　结核病所带来的挑战151

10.2.4　用作预防性接种和保护性抗原识别的TB疫苗152

10.2.3　抗结核病的免疫保护机制152

10.2.5　作为暴露后疫苗或免疫治疗剂的DNA疫苗156

10.2.6　DNA疫苗对结核病之外其他分枝杆菌疾病的作用157

10.2.7　改进结核病DNA疫苗效果的措施157

10.2.8　DNA接种后免疫反应的特征159

10.3　分枝杆菌之外其他细菌疾病的DNA疫苗161

10.3.1　炭疽杆菌161

10.3.2　伯氏疏螺旋体161

10.3.3　牛布氏杆菌161

10.3.4　衣原体162

10.3.7　肠产毒性大肠杆菌164

10.3.6　假结核棒状杆菌164

10.3.5　破伤风梭菌164

10.3.8　土拉热弗朗西斯菌165

10.3.9　幽门螺杆菌165

10.3.10　钩端螺旋体属166

10.3.11　单核细胞增多性李斯特菌166

10.3.12　肺炎支原体167

10.3.13　铜绿假单胞菌168

10.3.14　伤寒沙门菌168

10.3.15　金黄色葡萄球菌168

10.3.17　耶尔森菌种169

10.3.16　肺炎链球菌169

10.4　总结170

参考文献173

第11章　用于治疗癌症的DNA疫苗 车艳春　李琦涵　赵树栋　译　179

11.1　摘要179

11.2　引言179

11.3　肿瘤抗原的分类181

11.4　乳腺癌和Herceptin181

11.5　非霍奇金淋巴瘤和Rituxan182

11.6　用抗体作被动和主动免疫治疗的其他临床试验183

11.7　DNA免疫184

11.8　SV40及与人类感染和癌症的相关性184

11.9　SV40 Tag及其作为主动免疫治疗的靶抗原的作用185

11.10　SV40 Tag诱导肿瘤免疫的动物模型186

11.11　SV40 Tag癌症免疫研究及抗体在肿瘤免疫中的作用187

11.12　在DNA免疫模式基础上的肿瘤免疫机制范例变更188

11.13 更严格的肿瘤模式表明抗体在提供保护性免疫方面的效果189

11.14　靶向肿瘤抗原特异应答DNA免疫的其他研究189

11.15　结论192

参考文献192

12.1　摘要196

12.2 引言196

第12章　针对过敏性疾病的DNA疫苗 董承红　李平忠　译　196

12.3　超敏反应的DNA疫苗：概论197

12.4　首要的安全性198

12.5　免疫原性：抗原表达和呈递201

12.6　抗原剂量和T细胞分化202

12.7　预防超敏反应的效应机制203

12.8　展望203

参考文献205

第13章　遗传性疾病基因转移的免疫应答 夏春祥　刘龙丁　译　209

13.1　引言209

13.2　基因转移治疗遗传性疾病，转基因产物免疫应答的影响因素210

13.2.1　决定转基因产物免疫应答的载体作用210

13.1.2　基因治疗与蛋白替代治疗的抗原加工和呈递210

13.1.1　遗传性疾病的免疫耐受210

13.2.2　载体剂量对转基因产物免疫应答的影响213

13.2.3　机体潜在突变的影响213

13.2.4　载体的接种途径214

13.2.5　载体中启动子的组织特异性215

13.2.6　载体接种前的耐受措施216

13.2.7　载体接种时进行的免疫抑制216

参考文献218

14.2.1　新生儿对感染的易感性：疫苗需要具备什么特点？221

14.2　婴幼儿免疫接种需要新型的抗原传递体系221

14.1　摘要221

第14章　DNA疫苗在新生儿和幼儿早期免疫中的应用 郭宏雄　施海晶 译221

14.2.2　DNA用于婴幼儿中面临的免疫学挑战是什么？222

14.3　新生儿DNA免疫后的免疫应答223

14.3.1　新生儿耐受或免疫？223

14.4　DNA接种新生动物后影响免疫应答类型的因素224

14.4.1　DNA免疫的途径和方法224

14.4.2 生命早期阶段Th1/CTL应答的诱导：质粒骨架中免疫刺激CpG基序对应答的影响225

14.4.3　编码抗原的形成和类型：对早期生命是明显的影响吗？225

14.4.4　DNA疫苗诱导的类成人抗体应答：这会是一个优于传统疫苗的改进吗？227

14.4.5 生命早期阶段中的DNA免疫能引发终身应答吗？228

14.5.3　母体抗体对T细胞应答的影响229

14.5.2　母亲或婴幼儿使用的抗原特异的B细胞表位229

14.5.1　母体抗体和疫苗抗原相对比例的影响229

14.5　DNA疫苗和母体抗体的抑制效应229

14.5.4　不同小鼠模型实验中相互矛盾的结果230

14.6　优化新生儿的DNA免疫策略232

14.6.1　DNA初始免疫和蛋白质加强免疫策略232

14.6.2　用DNA和其他传递体系联合免疫233

14.6.3　其他方法234

14.7　结论和展望234

参考文献234

第15章　利用减毒胞内菌进行DNA输送 楚丽辉　车艳春　译　239

15.1　胞内菌：从病原体到疫苗——概述239

15.3.1　单核细胞增多性李斯特菌241

15.2　DNA递送与裸DNA免疫的比较——优缺点241

15.3　胞内菌的生存方式241

15.3.2　福氏志贺菌245

15.3.3　肠炎沙门菌247

15.4　利用胞内菌进行DNA输送249

15.4.1　起点：用福氏志贺菌递送DNA249

15.4.2　革兰阳性菌：利用单核细胞增多性李斯特菌递送DNA250

15.4.3　利用鼠伤寒沙门菌递送DNA250

15.5　仍然存在的问题和增强有效性的策略251

15.6　展望252

参考文献253

第16章　细胞因子和免疫调节配体作为基因佐剂 寸？　李卫中　译　263

16.1　基因佐剂——定义263

16.2　细胞因子的分类263

16.3　细胞因子、共刺激分子和其他免疫调节分子的基本特性和生物学效应264

16.3.1 白介素264

16.3.2　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）267

16.3.3　干扰素267

16.3.4　肿瘤坏死因子（TNF）家族268

16.3.5　共刺激因子268

16.4　细胞因子和免疫共刺激分子在免疫反应激活中的效应269

16.3.6　免疫调节分子269

16.5　基因佐剂在对DNA疫苗的免疫反应中的效果272

16.5.1 白介素272

16.5.2　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子277

16.5.3　干扰素279

16.5.4　TNF家族279

16.5.5　共刺激分子280

16.5.6　其他免疫调节剂281

16.6　基因佐剂转移模式281

16.6.1　免疫途径281

16.6.2　转移模式281

16.8　总结282

16.7.1　在初次-加强免疫方案中基因佐剂的效果282

16.7　转移动力学282

参考文献283

第17章　趋化因子：免疫调节因子和潜在的DNA免疫佐剂 董少忠 刘龙丁 译　291

17.1 摘要291

17.2 引言291

17.3 背景291

17.3.1 趋化因子系统的分类291

17.3.2 趋化因子的结构和呈递292

17.4 趋化因子对免疫系统的调节295

17.4.1 趋化因子系统的功能分类295

17.3.3 趋化因子的调控模式295

17.4.2 趋化因子对免疫系统发育的影响296

17.4.3 趋化因子对天然免疫反应的调节297

17.4.4 趋化因子对获得性免疫反应的调节299

17.5 趋化因子作为DNA疫苗佐剂的应用301

17.6 结论302

参考文献303

第18章 DNA疫苗：安全及规则问题 姜莉 李琦涵　译　308

18.1　摘要308

18.2　质粒整合的危险性308

18.3　自体免疫原性309

18.5　免疫环境的改变310

18.4　耐受性310

18.6　人体临床研究311

18.7　结论311

参考文献312

第19章　新型DNA疫苗在发展中国家的推广 王晶晶 车艳春　译　315

19.1　摘要315

19.2　简介315

19.3　疫苗的研究和发展315

19.3.1　新的国际部署316

19.5　建立和发布疾病负担数据和成本有效计算317

19.4　推广过程317

19.3.3　发展中国家的新兴疫苗生产商317

19.3.2　新的资金317

19.6　确立疫苗推广试验和有效性评估318

19.7　达成对所使用疫苗进行推荐的国际共识318

19.8　保证充足的、成本有竞争性的疫苗供应318

19.8.1　鼓励竞争318

19.8.2　保留并加强发展中国家的疫苗生产商318

19.9　创建资金机制319

19.10　结论319

参考文献319

索引321